烯烃一锅法合成1-氯-2-碘化合物的新方法研究

(浙江工业大学 化学工程学院，浙江 杭州 310014)

最近，笔者课题组开发了一种高效的烯烃氧碘化反应。烯烃与N-羟基苯并三氮唑(HOBt)和单质碘在叔丁基过氧化氢(TBHP)作为氧化剂条件下生成α-碘代-N-烷氧基苯并三氮唑(I)。该化合物中的N-氧苯并三氮唑可作为离去基团，与乙酰氯发生亲核氯代反应，生成1-氯-2-碘化合物。基于以上发现，笔者进行烯烃的一锅法1-氯-2-碘代反应合成1-氯-2-碘化合物的研究。分步法烯烃1-氯-2-碘代反应合成1-氯-2-碘化合物的反应过程为

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AC-500型(瑞士)核磁共振仪；Bmker Apexll型高分辨质谱仪(EI源)；METTLER TOLEDO AL104型电子分析天平；ZF-I型三用紫外分析仪；ZNHW型控温仪；旋蒸仪，巩义市英峪高科仪器厂；DLSB-5/20 ℃型低温冷却循环泵，巩义市京华仪器有限责任公司；SHZ-D(Ⅲ)型循环水真空泵，杭州博研仪器设备有限公司；X-4数字显示显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司。

苯乙烯，麦克林化学试剂有限公司；1-羟基苯并三氮唑、叔丁基过氧化氢(质量分数70%)，九鼎化学试剂有限公司；碘单质，西陇化工股份有限公司；乙酰氯，上海凌峰化学试剂有限公司；二氯甲烷等溶剂均为市售分析纯，未经纯化，直接使用。

1.2 实验方法

向含有烯烃化合物(0.3 mmol)和1-羟基苯并三氮唑(48.6 mg，0.36 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中依次加入碘单质(38.1 mg，0.15 mmol)和叔丁基过氧化氢(质量分数70%)(77.2 mg，0.6 mmol)。混合物40 ℃搅拌反应5 h，TLC检测苯乙烯反应完全。反应混合物冷至室温，加入乙酰氯(117.75 mg，1.5 mmol)，室温搅拌16 h。TLC检测反应中间体消耗完全。减压除去反应溶剂。化合物2a～2e以石油醚为淋洗剂，化合物2f和2g以V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=9∶1的混合溶液为淋洗剂，通过柱层析得到。

(1-氯-2-碘乙烷基)苯(2a)[11]：收率50%，熔点44～45 ℃(文献报道42～44 ℃)。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ为7.51～7.31 (m, 5H), 5.08 (dd,J=9.6, 5.8 Hz, 1H), 3.91～3.66 (m, 2H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ为139.15, 129.19, 128.82, 127.24, 61.72, 9.99。

1-(1-氯-2-碘乙烷基)-4-硝基苯(2b)：淡黄色固体，收率64%，熔点56～57 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ为8.38～8.18 (m, 2H), 7.64～7.58 (m, 2H), 5.07 (dd,J=8.8, 5.7 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ为148.15, 145.86, 128.62, 128.43, 124.11 (d,J=17.9 Hz), 59.45, 8.41。HRMS (ESI) C8H8ClINO2(M+H+)理论值311.928 3, 实测值311.928 5。

4-(1-氯-2-碘乙烷基)苯甲腈(2c)：棕色油状物，收率65%。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ为7.71～7.66 (m, 2H), 7.52～7.48 (m, 2H), 5.07 (dd,J=10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.79～3.65 (m, 2H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ为143.95, 132.53, 128.10, 118.13, 112.94, 59.86, 8.53。HRMS (ESI) C9H8ClIN (M+H+) 理论值291.938 4, 实测值291.938 0。

1-(1-氯-2-碘乙烷基)-2-甲苯(2d)：淡黄色液体，收率37%。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ为7.53～7.50 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (d,J=7.2 Hz, 1H), 5.08 (dt,J=9.4, 2.9 Hz, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ为136.55, 136.44, 130.87, 129.00, 126.86, 126.26, 46.83, 34.16, 19.24。HRMS (ESI) C9H11ClI (M+H+) 理论值280.958 8, 实测值280.958 4。

1-氯-2-碘-2,3-二氢-1H-茚(2e)：无色液体，收率13%。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ为7.46 (d,J=6.7 Hz, 1H), 7.37～7.27 (m, 3H), 5.35 (d,J=2.9 Hz, 1H), 4.66 (dt,J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ为139.84, 129.71, 127.94, 125.50, 125.11, 67.62, 64.49, 40.75。HRMS (ESI) C9H9ClI (M+H+) 理论值278.943 2, 实测值278.943 0。

1-碘-2-氯-5-苯氧基戊烷(2f)：淡黄色液体，收率41%。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ为7.34～7.28 (m, 2H), 6.97 (t,J=7.4 Hz, 1H), 6.94～6.90 (m, 2H), 4.32～4.26 (m, 1H), 4.08 (dd,J=11.2, 4.5 Hz, 1H), 4.02 (td,J=5.8, 3.0 Hz, 2H), 3.85 (dd,J=11.1, 10.0 Hz, 1H), 2.28～2.19 (m, 1H), 2.13～2.04 (m, 1H), 1.99～1.84 (m, 2H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ为158.77, 129.45, 120.72 (d,J=13.4 Hz), 114.47, 66.60, 49.92, 33.40, 32.51, 28.86。HRMS (ESI) C11H15ClIO (M+H+) 理论值324.985 1, 实测值324.985 3。

1-碘-2-氯-5-苯甲酰氧基戊烷(2g)：淡黄色液体，收率68%。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ为8.08～8.02 (m, 2H), 7.59～7.54 (m, 1H), 7.48～7.42 (m, 2H), 4.37 (td,J=6.3, 2.8 Hz, 2H), 4.15～4.02 (m, 1H), 3.86～3.75 (m, 1H), 3.70～3.58 (m, 1H), 2.32～2.16 (m, 1H), 2.12～2.01 (m, 1H), 1.96～1.85 (m, 2H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ为166.53 (s), 133.02 (s), 130.15 (s), 129.58 (d,J=2.9 Hz), 128.41, 64.03, 60.45, 47.97, 31.76, 25.30。HRMS (ESI) C12H15ClIO2(M+H+) 理论值352.980 0, 实测值352.980 2。

2 结果与讨论

2.1 反应条件的优化

首先笔者采用苯乙烯1a的1-氯-2-碘代反应为模板反应，对反应条件进行优化。苯乙烯与1.2当量1-羟基苯并三氮唑、0.5当量碘单质，以2当量质量分数为70%的TBHP为氧化剂，在二氯乙烷溶剂中40 ℃下反应5 h，随后与5当量乙酰氯进一步室温反应16 h，能以45%的收率得到目标产物2a。苯乙烯1a的1-氯-2-碘代反应过程为

在此基础上筛选氧化剂、溶剂和氯化试剂。氧化剂对反应收率的影响如表1中序号1～5所示。在没有氧化剂的情况下，烯烃的1-氯-2-碘代反应不能进行。对常见的氧化剂进行筛选，发现过硫酸钾和二叔丁基过氧化物对反应没有作用，双氧水作氧化剂目标产物的收率达到29%。因此，最终选择TBHP水溶液作氧化剂。溶剂对反应收率的影响如表1中序号6～11所示。以二氯甲烷为溶剂时，反应收率提高至50%；在甲醇和N,N-二甲基甲酰胺等极性大的溶剂中反应基本不进行；其他中等或低极性溶剂，如四氢呋喃、乙腈和甲苯等，反应收率均较低。因此，最终选择二氯甲烷为溶剂。氯化试剂对反应收率的影响如表1中序号2，12～15所示。1-氯丁烷、氯化苄和N-氯丁二酰胺等氯化试剂不能发生反应，而氯化亚砜仅有10%的收率。因此，最后选用乙酰氯为氯化试剂。综上所述，采用叔丁基过氧化氢水溶液为氧化剂，乙酰氯为氯化试剂，二氯甲烷为溶剂是较优反应条件。

表1 反应条件优化Table 1 Reaction condition optimization

2.2 底物拓展

在上述较优的反应条件下，笔者对烯烃的1-氯-2-碘代反应的普适性进行了考察，结果如表2所示。苯乙烯底物的苯环上不论含有富电子还是吸电子取代基，均能以中等到良好的产率得到1-氯-2-碘代产物。相对而言，含有吸电子基团的底物较供电子取代基底物活性高。环状的茚活性较差，仅以13%的收率获得目标产物。此外，脂肪族烯烃如4-戊烯基苯基醚和苯甲酸酯戊烯也可以通过上述1-氯-2-碘代反应分别以41%和68%的收率得到相应的1-氯-2-碘代产物。烯烃的1-氯-2-碘代反应过程为

表2 底物拓展Table 2 Scope of the substrates

2.3 反应机理

上述反应可能的反应机理为：首先苯乙烯和HOBt在单质碘和TBHP存在下形成中间体(I)；随后，乙酰氯与中间体(I)3-位N原子发生乙酰化反应生成中间体(II)[16]；最后，游离出的氯离子亲核取代中间体(II)中的苯并三氮唑单元，得到产物1-氯-2-碘-1-苯乙烷(2a)，同时生成含苯并三氮唑的两性离子(III)。反应机理为

3 结 论

以成本较低的苯乙烯为起始原料，先得到α-碘代-N-烷氧基苯并三氮唑中间体，通过苯并三氮唑单元这个“中转站”实现氯代，最后得到区域选择性高的1-氯-2-碘化合物。反应底物普适性强，被富电子基团和吸电子基团取代的苯乙烯和脂肪族类烯烃都适用于该反应，且反应采用一锅法，简化了操作，节约了成本。该方法具有路线经济合理、环境友好以及操作简单等优点，为1-氯-2-碘化合物的合成提供了一种新的方法。