Grignard类型反应合成3-胺基-2-吲哚酮类化合物

(浙江工业大学 化学工程学院，浙江 杭州 310014)

1 实验部分

1.1 实验试剂及仪器

仪器：1H NMR，13C NMR核磁共振谱由Bruker AVANCE III 500 MHz核磁共振仪测得，柱层析所使用的硅胶来自于青岛海洋化工，规格为200～300 目。所有反应一般在常规耐压玻璃容器中进行，采用磁力搅拌。

主要试剂：各类含不同取代基的芳基、不同取代的苯胺、溴化镍、活化锌粉、各类有机溶剂等(所用试剂均为市售分析纯或者化学纯)。

1.2 实验方法

向干燥的安培管中依次加入0.2 mmol的α-芳基酮亚胺1a、摩尔分数为5%的Ni(dppe)Br2，随后在氮气保护下，快速加入200 mg活化4 Å MS和32.5 mg活化锌粉，然后加入2.0 mL干燥的无水乙腈，置于70 ℃油浴锅中反应。通过TLC跟踪反应进度，反应结束后将反应体系转移至圆底瓶，真空旋去多余溶剂，以V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3为洗脱剂通过硅胶柱层析得到产物。

1.3 原料合成

该反应所用原料合成路线为其他原料均按照此方法合成。

以原料1a为例，其合成通用性操作如下：

称取苯甲酰甲酸(20 mmol，3 g)置于250 mL干燥的三口瓶中，然后加入50 mL干燥的二氯甲烷。待底物完全溶解后，慢慢加入草酰氯(25 mmol，3.2 g)及90 μL DMF，将反应体系在室温条件下搅拌2 h直至反应没有气泡产生为止。真空旋除多余的草酰氯，所得的黏稠物中加入50 mL干燥的二氯甲烷溶解，冰浴条件下慢慢加入邻溴苯胺(25 mmol，4.3 g)及干燥的三乙胺(30 mmol，5 mL)。加料完毕，撤去冰浴，反应体系在室温条件下搅拌过夜。待反应完毕，加入50 mL质量分数为30%的盐酸溶液萃取3次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。真空旋除有机相，所得浓缩物经柱层析分离(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶10)，得中间体1，产率79%。

将中间体1(5 mmol，1.5 g)置于一干净50 mL Schlenk瓶中，真空换氮3次，加入20 mL干燥的四氢呋喃使底物完全溶解。随后在氮气保护0 ℃下，缓慢加入氢化钠(60%，7.5 mmol，0.3 g)。室温条件下搅拌1 h直至体系再无气泡冒出。然后在0 ℃条件下加入碘甲烷(6 mmol，0.9 g)。撤去冰浴，反应体系在室温条件下搅拌过夜，TLC跟踪反应进度。待反应完全，加入2 mL水淬灭，真空下除去溶剂四氢呋喃，所得残留物分别用乙酸乙酯和水萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后所得残留物经柱层析(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5)分离提纯，得中间体2，产率81%。

向100 mL三口瓶中加入活化的4 Å MS(3 g)，称取中间体2(10 mmol，3.2 g)、对甲氧基苯胺(15 mmol，1.8 g)及对甲苯磺酸(0.1 mmol，0.2 g)于三口瓶中，加入30 mL干燥的甲苯，搭上分水装置，将体系置于130 ℃油浴锅中回流。TLC跟踪反应进度，当原料完全转化时，停止反应，体系真空条件下抽滤，滤液浓缩后经柱层析分离(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5)，得目标产物1a(顺反异构体)，产率93%。

部分化合物表征如下：

(E/Z)-N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-苯基-2-((4-甲氧基苯基)亚胺)乙酰胺(1a): 熔点为100～102 ℃，产率55%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ为8.20 (d，J=6.5 Hz，1.08H)，7.79～8.07 (m，0.89H)，7.66 (d，J=8.0 Hz，0.55H)，7.28～7.55 (m，4.14H)，7.16～7.24 (m，2.41H)，7.06～7.13 (m，0.50H)，6.92～7.01 (m，2.18H)，6.63～6.66 (m，0.10H)，6.52 (d，J=7.5 Hz，0.53H)，6.43～6.45 (m，0.07H)，6.15 (s，0.17H)，3.89 (s，2.50H)，3.82 (s，0.39H)，3.71 (s，0.09H)，3.38 (s，0.11H)，3.23 (s，0.98H)，3.07 (s，0.31H)，2.95 (s，1.61H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ为166.9，161.9，158.0，157.6，142.6，142.0，140.4，134.5，133.6，131.6，130.7，129.7，129.4，128.9，128.8，128.6，128.4，122.4，122.0，113.9，55.6，55.5，37.4，35.4。

(E/Z)-N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-(3-氟苯基)-2-(苯基亚胺)乙酰胺(1d): 熔点为127～129 ℃，产率62%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ为7.95～7.98 (m，1.10H)，7.81～7.85 (m，0.22H)，7.65 (d，J=7.5 Hz，0.98H)，7.30～7.54 (m，4.53H)，7.02～7.27 (m，4.90H)，6.91～6.98 (m，0.15H)，6.67～6.72 (m，0.14H)，6.42 (d，J=7.5 Hz，0.06H)，6.28 (d，J=6.5 Hz，0.56H)，3.40 (s，0.11H)，3.24 (s，0.88H)，3.09 (s，0.31H)，2.96 (s，1.71H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ为165.7，164.1，161.9 (d，J=61.5 Hz)，149.1，148.2，140.1，139.3，136.5，133.5，130.4 (d，J=7.8 Hz)，129.8，129.2，129.0，128.9，128.8，127.8，126.0，125.5，124.5，121.9，120.6，119.6，118.9 (d，J=21.5 Hz)，117.9 (d，J=23.8 Hz)，114.9 (d，J=23.1 Hz)，37.4，35.7。

(E/Z)-N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-(2-萘基)-2-(苯基亚胺)乙酰胺(1h): 熔点为115～117 ℃，产率43%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ为8.65 (s，0.61H)，8.32～8.43 (m，1.06H)，7.86～8.00 (m，3.12H)，7.68 (d，J=7.5 Hz 0.66H)，7.55～7.62 (m，2.06H)，7.42～7.49 (m，2.28H)，7.30～7.36 (m，1.50H)，7.20～7.26 (m，3.07H)，7.07～7.10 (m，0.45H)，6.50～6.56 (m，0.09H)，6.32 (d，J=7.5 Hz 0.65H)，3.42 (s，0.09H)，3.30 (s，0.74H)，3.12 (s，0.27H)，3.01 (s，1.90H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ为166.3，163.0，160.7，140.3，135.2，134.7，133.6，133.0，131.6，130.9，129.8，129.4，129.3，129.2，128.9，128.7，128.0，127.9，127.7，127.5，126.7，125.7，125.2，124.1，123.7，122.0，120.7，38.4，37.5。

(E/Z)-N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-(2-噻吩基)-2-(苯基亚胺)乙酰胺(1i): 熔点为92～94 ℃，产率57%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ为7.82 (d，J=3.0 Hz，0.54H)，7.51～7.69 (m，1.88H)，7.29～7.46 (m，2.79H)，7.36 (d，J=7.5 Hz，0.56H)，6.92～7.25 (m，5.25H)，6.70 (d，J=7.5 Hz，0.20H)，6.25 (d，J=7.5 Hz，0.15H)，5.94 (d，J=7.5 Hz，0.15H)，3.48 (s，0.26H)，3.31 (s，0.33H)，3.23 (s，0.43H)，3.13 (s，0.31H)，2.98 (s，1.68H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ为165.2，165.1，157.4，157.3，147.8，147.7，141.0，140.2，133.5，133.4，132.7，132.6，131.5，131.4，129.8，129.5，129.1，128.9，128.8，128.2，128.0，125.9，125.5，122.6，122.0，121.4，121.1，118.1，37.6，36.1。

1-甲基-3-苯基-3-((4-甲氧基苯基)氨基)-吲哚啉-2-酮(2a): 熔点为134～136 ℃，产率95%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ为7.57～7.59 (m，2H)，7.41 (dd，J=0.5，7.5 Hz，1H)，7.33～7.38 (m，4H)，7.11 (td，J=0.5，7.5 Hz，1H)，6.88 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.58～6.61 (m，2H)，6.41～6.44 (m，2H)，4.36 (s，1H)，3.68 (s，3H)，3.32 (s，3H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ为177.3，153.9，143.3，140.4，138.6，130.7，129.3，128.8，128.4，126.5，125.4，123.1，119.1，114.3，108.7，69.2，55.4，26.5。

1-甲基-3-(3-氟苯基)-3-(苯氨基)-吲哚啉-2-酮(2d): 熔点为147～149 ℃，产率81%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ为7.28～7.42 (m，5H)，7.12 (td，J=1.0，8.0 Hz，1H)，7.01～7.06 (m，3H)，6.96 (d，J=7.5 Hz，1H)，6.71～6.74 (m，1H)，6.38～6.40 (m，2H)，4.57 (s，1H)，3.28 (s，3H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ为176.4，164.0，162.0，144.8，143.1，142.6 (d，J=6.9 Hz)，130.4 (d，J=8.1 Hz)，130.0，129.6，129.0，125.2，123.3，122.2 (d，J=2.9 Hz)，119.6，115.8，115.5 (d，J=21.0 Hz)，114.0 (d，J=23.4 Hz)，108.9，67.7，26.7。

1-甲基-3-(2-萘基)-3-(苯氨基)-吲哚啉-2-酮(2h): 熔点为206～208 ℃，产率83%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ为7.79～7.88 (m，5H)，7.47～7.51 (m，3H)，7.41 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.14 (t，J=7.5 Hz，1H)，7.03 (t，J=8.0 Hz，2H)，6.98 (d，J=7.5 Hz，1H)，6.72 (t，J=7.5 Hz，1H)，6.42 (d，J=8.5 Hz，2H)，4.72 (s，1H)，3.31 (s，3H)，13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ为176.9，145.1，143.2，137.4，133.2，133.1，130.4，129.4，129.0，128.9，128.4，127.5，126.6，126.4，125.7，125.3，124.3，123.2，119.3，115.6，108.8，68.1，26.7。

1-甲基-3-(2-噻吩基)-3-(苯氨基)-吲哚啉-2-酮(2i): 熔点为144～145 ℃，产率80%;1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ为7.52 (dd，J=0.5，7.5 Hz，1H)，7.40 (td，J=1.0，7.5 Hz，1H)，7.32 (dd，J=1.0，5.0 Hz，1H)，7.14 (td，J=1.0，7.5 Hz，1H)，7.07 (dd，J=1.0，3.5 Hz，1H)，7.00～7.04 (m，2H)，6.95～6.97 (m，2H)，6.70～6.73 (m，1H)，6.33～6.45 (m，2H)，4.71 (s，1H)，3.29 (s，3H)。13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ为175.8，144.7，143.6，143.0，129.9，129.7，129.0，126.8，126.7，126.2，125.0，123.2，119.6，115.5，108.8，65.4，26.8。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

首先以N-邻溴苯胺基α-亚胺酮酰胺1a为模型底物，研究其分子内溴苯对酮亚胺的亲核加成反应。以摩尔分数为5%的Ni(dppe)Br2作为催化剂，2.75当量的活化锌粉为还原剂，4 Å MS为添加剂，在四氢呋喃溶剂中75 ℃下反应40 h后，能够以70%的收率得到吲哚酮类衍生物2a(表1，序号1)。在此基础上，对溶剂、温度、配体及添加剂等反应条件进行了优化。反应条件为

2.1.1 溶剂对反应的影响

反应初步尝试表明在四氢呋喃溶剂中能以70%的产率得到目标产物2a。进一步对其他溶剂进行了筛选，当使用非质子性非极性的甲苯为溶剂时，没有得到目标产物(表1，序号2)。而以醚类乙二醇二甲醚(DME)以及极性较大的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)分别为溶剂时，反应虽能顺利发生并得到目标产物，但产率较低(表1，序号3和4)。最后，当使用乙腈为溶剂时，反应产率可以得到较大提升，以95%的收率得到目标产物。

表1 溶剂对反应的影响Table 1 The effect of solvent on reaction

2.1.2 温度对反应的影响

在上述条件筛选中，反应都是在75 ℃的温度下进行。进一步对温度进行了优化，于是以乙腈为最佳溶剂，分别探索了在75，65 ℃条件下的反应，结果如表2所示。由表2可知: 当温度为70 ℃时，虽然能够得到92%的目标产物，但反应时间需要延长; 而降温至65 ℃时，反应产率则明显降低，只能获得75%的目标化合物。

表2 温度对反应的影响Table 2 The effect of temperature on reaction

2.1.3 其他因素对反应的影响

以乙腈为最佳溶剂，反应在75 ℃下对不同配体络合得到的催化剂及添加剂锌粉的用量进行了考察。如表3所示，当使用双齿联吡啶(dpy)配体与二价溴化镍的络合物为催化剂时，反应产率有所下降，得到43%的目标产物2a(表3，序号2)。使用长链双齿1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)配体与溴化镍的络合物为催化剂时，产率相对联吡啶配体有所提高，但也只获得63%的目标产物(表3，序号3)。在确定最优催化剂条件下，适当降低了锌粉的用量，当使用2.5当量锌粉时，产率为93%，略有下降(表3，序号4)。

表3 配体及添加剂对反应的影响Table 3 The effect of catalyst and additive on reaction

2.2 底物拓展

在上述最优反应条件下，首先对亚胺的芳胺苯环上的4-位取代基进行考察(1a～1c)，将给电子甲氧基替换为供电性较弱的甲基取代基(1b)时，目标产率2b的产率有所降低，但仍能以93%的收率获得产物。当取代基为吸电子的氯原子(1c)时，也以相同的产率得到目标化合物2c。实验结果表明: 芳胺苯环的4-位取代基，无论是供电子还是吸电子基，均能以优异的产率获得目标化合物。反应条件及分子式为

随后，在上述最优条件下又对酮酰胺苯环上的取代基(1d～1i)进行了考察。当间位取代基为氟或三氟甲基时，反应顺利发生分别以81%和73%的产率得到目标化合物2d和2e。当该苯环对位为供电子的正丁基时，目标化合物2f的产率为75%。当苯环上没有取代基(2g)时，并没有获得目标产物。随后，将苯环替换成稠环2-萘基或芳香杂环噻吩时，目标产物2h和2i的收率分别为83%和80%。因此，各类芳香取代基的底物的反应均能以中等到良好的产率得到目标化合物。反应条件及分子式为

3 结 论

以Ni(dppe)Br2/Zn为催化体系，N-邻卤芳基α-亚胺酮酰胺为底物，通过芳香溴化物对亚胺的分子内Grignard类型亲核加成反应，在较为温和的反应条件下成功实现了一系列3-胺基-2-吲哚酮类化合物的高效合成，以中等至优异的收率获得目标化合物。经过对不同取代基底物的考察，反应具有良好的取代基兼容性，适用范围较广。