氟哌噻吨美利曲辛片联合普瑞巴林治疗肛门坠胀临床观察*

张 伟 周东红 丁 康 王小峰 张彩荣 杨 芹△

（南京中医药大学附属南京中医院1麻醉科；2肛肠科；3针灸科，南京210000）

肛门坠胀是功能性肛门直肠痛(functional anorectal pain, FAP)常见的临床症状之一，表现为 “反复发作或持续存在的肛门胀痛或坠胀感”，有些病人坠胀难忍，伴或不伴有轻中度刺痛或灼痛，部分病人可伴有异物感、阻塞感，可发散至整个会阴区、腰骶部等。病人多伴有情绪异常，但肛门指检少有阳性体征[1,2]，长期反复或持续性发作使生活质量受到严重影响，甚至部分病人做出极端行动。目前国内外对肛门坠胀的研究尚有不足，病因病机尚不明确。

前期观察发现，外周神经调控在以“痉挛痛”、刺痛、烧灼痛等为主要临床表现的FAP 病人的治疗中具有良好价值，但对于以坠胀感为主要不适的病人却疗效欠佳。根据新近发布的功能性肠胃疾病罗马IV专家共识，认为肛门部症状是“脑肠互动紊乱”[3]的一种表现，故本文拟通过观察氟哌噻吨美利曲辛片（黛力新）联合普瑞巴林在肛门坠胀治疗中的疗效，探讨抗抑郁治疗在FAP 临床诊疗中的作用。

方 法

1.一般资料

所有观察对象均来源于2015 年1 月至2018 年5 月本院门诊就诊的FAP 病人，参照FGIDs-Rome III 标准共纳入48 例，随机分为两组，对照组、试验组，每组各24 例。本研究经本院伦理委员会批准，病人签署知情同意书。入组病人男性病人20例，女性病人28 例（性别比1:1.8）；平均发病年龄(53.8±13.1)岁，整体病程(7.2±3.4) M，平均BMI (21.1±3.2) kg/m2。病史均为首次就诊的慢性功能性肛门直肠痛病人。所有病人签署知情同意书。

入组标准：此次试验观察对象均以胀痛或坠胀感为主诉的FAP 病人，慢性或复发性肛门直肠坠胀、胀痛，无相应的其他阳性体征，体格检查和试验室检查为阴性；可以伴有精神萎靡、悲观、食欲减退、消化不良、失眠、头晕、乏力等；病程迁延1 个月或以上仍无好转。

排除标准：排除肛门会阴区器质性疾病，排除其他慢性疼痛性并存症；排除抑郁病史及其他精神病家族史，排除长期失眠病人，排除有家族遗传性抑郁病人。本次统计不包括没有坠胀感的功能性肛门直肠痛病人。

2.方法

（1）药物干预：严格按照纳入标准，选择坠胀病人。试验组每晚口服普瑞巴林75 mg、氟哌噻吨美利曲辛片（黛力新）1 片/次，每日2 次（早上、中午口服）；对照组每次口服普瑞巴林75 mg，每日2 次（早上、晚上口服），疗程4 周。

（2）评估指标：①疼痛与坠胀评分：目前尚缺乏特异性坠胀评估方法，试验中使用视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)的标尺在病人首次就诊时对病人进行坠胀与疼痛程度的评估，记录病人疼痛不适的性质及病程时间。②抑郁及焦虑评分：采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)和焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)评分对病人进行情绪障碍的评估。培训两名专业护士进行评定，所有病人均由这两人进行分别独立评分，调查结束后由指定的医生进行复核，并分析整理。

（3）疗效评定：分别在治疗前、服药四周后进行VAS 胀痛与坠胀评分、HAMA/D 评分。疗效判定以VAS 评定加权法计算疼痛强度，即将治疗前后VAS 值差／治疗前VAS 值。≥75%为优效，≥50%为显效，≥25%为有效，＜ 25%为无效。其他类同。

（4）治疗满意度：疗程四周结束后随访时以满意、基本满意、不满意三种标准对病人进行治疗满意度调查。

3.统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行统计分析。计量数据用均数±标准差(±SD)表示，符合正态分布采用独立样本t检验，不符合正态分布采用秩和检验，计数资料采用X2检验及确切概率法检验。在准确统计原始数据基础上，进行统计学处理，计算P值，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.胀痛的评估

病人多表现为持续性中重度坠胀，晨轻暮重，平躺或休息后可稍缓解；部分病人排便后出现胀痛或坠胀感；有少部分病人，体现出相反的性质，休息时坠胀感难以忍受，活动后坠胀感减轻。使用VAS 评分，整体坠胀评分治疗前(64.1±9.8) mm，其中试验组(64.8±11.8) mm，对照组(63.3±7.6) mm，两组差异无统计学意义（见表1）。

表1 两组病人治疗前后坠胀与胀痛VAS 比较(n = 24,±SD)

表1 两组病人治疗前后坠胀与胀痛VAS 比较(n = 24,±SD)

治疗前两组比较，治疗前#P = 0.61，治疗后*P = 0.001

项目 治疗前 (mm) 治疗后 (mm)整体评分 64.1±9.8 33.4±14.0对照组 63.3±7.6 41.5±10.0试验组 64.8±11.8* 25.4±13.0*

2.治疗效果的评估

经过四周药物治疗，两组病人均有症状的改善，平均坠胀评分下降至(33.4±14.0) mm，试验组下降较为明显；优效病人8 例，有效率达91.6%，两组比较有明显差异（见表2）。

表2 两组病人治疗效果评定

HAMD 评分结果 FAP 病人伴有情绪障碍发生率很高，本次观察中我们剔除了重度抑郁/焦虑的情志障碍病人，试验中所作的汉密尔顿评估，一方面筛选入组病人，同时也进行治疗前后的对比。试验组与对照组在治疗前HAMD 评分差别无意义，经过治疗后，试验组HAMD 改善较显著（组间比较P= 0.028＜0.05，见表 3）。

表3 两组病人情绪障碍评估变化

3.治疗满意度评价结果

同对照组比较，试验组非常满意病人占比较高（50%vs.8.3%），见表4。

表4 满意度比较

讨 论

肛门坠胀是肛门会阴区功能性疾病常见的症状，在FAP 的三个亚型分类中，F2b（非特异性功能性肛门直肠痛）以坠胀或胀痛为第一主诉约83.17%。这是一个存在很久却新近认识的一组疾病症候群[1,4]。其中涉及多种递质与机制，包括肠道微生物环境失调、黏膜免疫功能改变、内脏高敏感性改变、中枢神经系统对内脏信号转导功能调节的失调等均有可能主导或参与了功能性胃肠病的各种临床症状。

肛门坠胀的病人常感觉肛门坠胀难忍，有时放射到腰骶、臀部及大腿，可伴有里急后重、便意频繁等[5]。此类病人症状重而体征轻；生活质量影响大，但可追溯的病理损伤少；疼痛带来的烦恼多但治疗反应差，长期处于抑郁／焦虑的状态，情绪与睡眠障碍发病率可高达40%～60%，多数人长期失眠，有些甚至伴有自杀倾向[6]。鉴于此，我们在临床实践中尝试使用新型抗惊厥药物普瑞巴林，这个药物一方面可以发挥抗神经病理性疼痛作用，另一方面也可以发挥镇静催眠作用，有利于病人的恢复。因此对照组有60%病人感觉有效。

试验观察组在加用抗抑郁治疗后，病人疗效及满意度明显高于对照组。这可能是黛力新发挥了抗抑郁作用。

黛力新是氟哌噻吨和美利曲辛的复方制剂，前者主要作用于突触前膜多巴胺自身调节受体（D2 受体），促进多巴胺的合成和释放，增加突触间隙多巴胺的含量；后者作用于突触前膜，抑制去甲肾上腺素和 5-羟色胺再摄取，提高突触间隙5-羟色胺和去甲肾上腺素的含量。因此黛力新可同时提高突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺三种神经递质的含量，调整中枢神经系统功能，发挥抗抑郁效应。

除了精神类作用外，黛力新尚可能直接的躯体作用。研究表明[7]，口服的小剂量的可降低内脏敏感性，对于FGIDs 的各类症状，包括腹痛、腹胀、嗳气、恶心等均有较好的治疗效果。提示黛力新有可能通过改变脑内递质，直接作用于脑肠互动的介质继而发挥疾病治疗作用。但该观察[7]未能将肛周疼痛病人诊断明细化。我们通过临床的观察与试验[8]，针对以刺痛、烧灼痛等神经病理性疼痛为主要表现的FAP（F2c 多见），即使病人术前评估存在一定的情志障碍，单纯黛力新或普瑞巴林等药物治疗效果并不理想。由此我们推断观察组病人并不是单纯抗抑郁作用，有可能直接发挥对抗产生坠胀感的病理机制“对因治疗”效应。

肛门及会阴区坠胀是一种临床常见的症状，但国内外研究资料较少[5]，目前对于坠胀的临床评价也缺少公认的手段。鉴于坠胀感与胀痛属于躯体感觉的一种表现形式，本试验中采用以病人主观感受为主要评价标准的VAS 量尺。

在FAP 的临床实践中，首先要诊断明确，分清病人主要诉求，分类诊治。对于慢性非特异性肛痛，很大程度是一种脑肠功能互动紊乱。以抗神经病理性疼痛（普瑞巴林）为基础，加抗抑郁治疗，主要目的是发挥两者在神经安定和神经调节方面的协同作用。虽然目前仍缺少相应的机制学研究，但黛力新等抗抑郁治疗对于肛门坠胀确实体现出较好的疗效，值得进一步推广应用。