正清风痛宁联合云克及甲氨蝶呤和羟氯喹对类风湿性关节炎的临床疗效及对ESR、RF、CRP、CCP 的影响

张金龙，何延智，史思淑

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵袭性多关节滑膜炎为特征的自身免疫性疾病。其发病特点为慢性、对称性、外周关节受累为主。类风湿性关节炎是最常见的关节炎，发病率约占世界总人口的0.5%～1%，各个年龄均可发病，我国类风湿性关节炎发病率为0.32%～0.36%[1]。RA 目前普遍被认为是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为外周关节处的非特异性炎症，是临床上致残率较高的疾病。目前临床上RA 治疗主要以甲氨蝶呤、羟氯喹、非甾体抗炎药及糖皮质激素为主，且容易出现胃肠道、消化性溃疡等多种不良反应，药物耐受力差，使患者无法坚持长期用药而停止治疗[2]。为此，本研究采用正清风痛宁联合云克治疗类风湿性关节炎，并观察治疗前后红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、类风湿因子（rheumatoid factors，RF）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，CCP）水平，以期为RA的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选取四川省绵阳市中医医院老年病科2016-01 至2018-01 收治的72 例类风湿性关节炎患者，采用随机数字表法将其分为对照组（n=36）和观察组（n=36）。对照组采用甲氨蝶呤及羟氯喹进行治疗，观察组在对照组基础上加用正清风痛宁及云克治疗。对照组男11 例，女25 例；年龄38～80 岁，平均（42.14±6.18）岁；病程1～15 年，平均（8.48±2.34）年。观察组男12 例，女24 例；年龄36～79 岁，平均（41.67±5.81）岁；病程1～14 年，平均（8.14±3.02）年。两组患者的一般资料进行比较，差异均无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 诊断标准 以上病例均采用2010 年美国风湿病学 会（American College of Rheumatism，ACR）/欧 洲抗风湿联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）修订的RA 诊断标准及活动性标准[3]。

1.3 纳入标准与排除标准 纳入标准：（1）综合以上诊断标准及活动性标准患者；（2）未接受其他中医药治疗患者；（3）自愿参加本临床研究，并签订知情同意书的患者。排除标准：（1）不符合上述诊断标准及活动性诊断标准患者；（2）对研究药物成分过敏患者；（3）4 周内有激素及中医药治疗患者；（4）合并严重脏器疾病或恶性肿瘤患者；（5）妊娠及哺乳期患者；（6）伴有活动期胃肠道出血患者；（7）严重精神病患者。

1.4 治疗方法 对照组给予甲氨蝶呤片（上海信宜药厂有限公司生产，国药准字H31020644）口服，1 次/周，10 mg/次；羟氯喹片（艾伯维公司生产，国药准字H20140128）口服，1 次/d，400 mg/次。观察组在对照组治疗的基础上同时加用正清风痛宁缓释片（湖南正清制药集团股份有限公司生产，国药准字Z20010174）口服，2 次/d，120 mg/次；云克（成都云克药业有限责任公司生产，国药准字H20000218），将A 剂（水剂）和B 剂（粉剂）各4 支加入0.9%氯化钠注射液250 ml 中静脉滴注，1 次/d，连续用20 d为一疗程。

1.5 观察指标及疗效判定标准 观察2 组患者治疗前及治疗12 周后关节肿胀数、关节压痛数、晨僵时间、握力等关节相关指标及ESR、RF、CRP、CCP 的水平。并根据患者的临床症状及体征的改善情况进行综合疗效评价分析。显效：患者关节压痛及肿胀等症状基本消失，能够进行正常生活和工作，且ESR 等实验室指标改善≥80%；有效：患者关节压痛及肿胀等症状部分消失或有一定的改善，能进行部分生活及工作，且ESR 等实验室指标改善程度为50%～80%；无效：患者关节压痛及肿胀等症状无明显改善，患者正常生活和工作仍难以自理，且ESR 等实验室指标改善程度为≤50%[4]。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.6 安全性评价 观察两组患者用药期间有无不良反应事件的发生，同时检查用药前后血尿常规及肝肾功能。

1.7 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计学软件进行统计学分析，计量资料用表示，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料用频数与率表示，组间比较采用Pearson χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床总疗效比较 两组治疗12 周结束后，观察组患者总有效率94.44%，对照组总有效率77.78%；观察组总有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组患者临床症状的比较 两组治疗后，观察组关节肿痛数、关节压痛数、晨僵时间、握力数均低于对照组数值，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3 两组患者关节炎性相关指标比较 两组患者治疗后，观察组ESR、RF、CRP、CCP数值均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.4 安全性判定 本研究过程中，对照组仅出现1 例患者轻度胃肠不适；观察组有2 例出现轻度胃肠不适；两组无因药物不良反应而出现治疗中断的患者；两组患者均无血尿常规及肝肾功能损害等不良反应。

表2 两组患者临床症状比较

表3 两组患者关节炎性相关指标比较

3 讨 论

RA 的病因不明，是一种抗原驱动、多细胞（包括巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、成纤维细胞、软骨细胞及树突状细胞）参与发病的自身免疫性疾病。RA 的发病与HLA-DR 及微生物感染有关[1]。RA 的病理改变主要为滑膜炎侵蚀软骨及软骨下骨组织造成的骨破坏[1]。由于病因复杂，目前临床上治疗RA 仍然以控制病情、改善关节预后为目的[5,6]。

我国医学并无类风湿性关节炎的名称，根据发病原因与临床症状，本病可属“痹”“骨痹”“历节风”范畴。其发病主要原因与先天禀赋不足、饮食不适、寒温不时、风寒之毒入侵、气血瘀阻、经脉结滞所致，骨治疗则应以祛风除湿、解毒通络、活血镇痛为主[7-9]。

正清风痛宁缓释片是从中药青风藤中提取的以盐酸青藤碱为主要成分的中药制剂。我国医学《本草纲目》中记载了青风藤为风寒湿痹之良药，具有祛风除湿、舒筋活血的功效，久服能大建奇功，对多种中医痹症有显著的治疗作用[10,11]。同时有研究表明，正清风痛宁缓释片具有较强的抗炎及贸易抑制剂等类糖皮质激素样作用，选择性抑制环氧化酶-2 的活性，减少前列腺素E2 的合成，同时正清风痛宁的抗炎作用与丘脑-垂体-肾上腺素系统有密切关系，可促进肾上腺皮质激素分泌，进而产生非特异性抗炎作用，并可纠正纤溶的障碍，降低血液粘稠度，改善血流速度，改善微循环、抗氧化、镇痛、抗炎、免疫抑制的作用[12,13]。正清风痛宁还可选择性抑制机体内环氧化酶2的活性，使体内白细胞介素2 受体的表达受到抑制，从而提高体内白细胞介素6 的水平，并下调白细胞介素1β 及白细胞介素8 mRNA 的表达水平，并能抑制体内一氧化碳及TNF-ɑ 的生成[14]。同时正清风痛宁对非特异性免疫、细胞免疫都有一定的抑制作用，并能作为组织胺的释放剂，同时还具有活血通络、祛风除湿、消肿止痛、免疫调节的功效，并能增加血管通透性，促进血液循环，消除炎症肿胀，从而达到治疗类风湿性关节炎的作用[15]。

云克则可通过螯合金属离子来降低基质金属蛋白酶的活性，对骨细胞生成及有炎症的骨关节具有明显的靶向作用，能明显抑制骨细胞的活性，抑制骨吸收，促进成骨细胞的分裂及增殖而形成新骨，修复损害关节的功能[16]。云克中的锝为4 价态，在低价态时容易失去电子，通过丢失电子而清除人体内的自由基，从而保护人体内超氧化物歧化酶的活力，同时云克还具有非甾体类药物和皮质激素作用，通过抑制前列腺素的产生，抑制组胺的释放剂白细胞的游走，具有抗炎、镇痛的作用，并能调节人体自身免疫功能，阻止骨进一步被破坏，从而增强人体抗类风湿性疾病的能力[17]。同时云克还能减少基质酶及巨噬细胞的表达，从而降低软骨细胞的基质及基质酶的活性，抑制关节病变的继续破坏，进而达到缓解临床症状的作用[18]。同时云克有效调节免疫功能与关节功能，从根本上发挥抗感染与抗风湿作用，进一步有效改善类风湿性关节炎的临床症状；还能显著抑制调节因子的合成剂释放作用，从而有效提高机体免疫功能，并可作用于关节病变部位，有效抑制破骨细胞的活性，同时还能增强成骨细胞的活性，进一步达到促进类风湿关节炎康复剂抑制免疫进展的目的[19-21]。

综上所述，正清风痛宁联合云克治疗类风湿性关节炎能更好的缓解类风湿性关节炎的临床症状，降低患者ESR、RF、CRP 及CCP 的水平，修复骨破坏关节的损伤，通过损伤关节的功能，从而提高患者的临床疗效，且不良反应较小，值得临床推广使用。