强化瑞舒伐他汀联合阿司匹林对早期进展型脑梗死的效果评价

韩远远 孟庆林 程弘禹

宿迁市第一人民医院神经内科，江苏 宿迁 223800

进展型脑梗死是急性脑梗死中一个常见类型，占全部急性脑梗死的26%～43%[1]，与患者的不良预后有明显相关，具有高病死率及高致残率，除症状性颅内出血及恶性脑水肿外，大部分原因及机制不甚明确[2]。rt-PA溶栓及血管内治疗应用于临床后，脑梗死的急性期治疗进入超急性期阶段，尽管脑梗死的治疗有明显改善，主要得益于缺血半暗带的修复，但仍有相当一部分患者的临床症状未得到改善进而恶化，特别是在脑梗死后72 h内，称为早期神经功能恶化或进展型卒中[3]。尽管静脉溶栓治疗可降低进展性卒中的发生率，但不能完全阻止脑梗死的进展，对于不适合溶栓或早期血管内治疗的患者，临床给予常规治疗后病情仍然进展的患者，目前仍无特别有效的治疗策略[4-5]。由于其临床预后差，因此早期预防和治疗尤为重要。既往研究显示，脑梗死早期进展与动脉粥样硬化斑块不稳定、兴奋性氨基酸和氧自由基的释放、一氧化氮生成、细胞凋亡、神经炎症过度表达及D-二聚体增高等有关[6-7]。因此，早期控制进展型脑梗死的危险因素可能具有阻止其进展的作用。

瑞舒伐他汀是一种合成的水溶性他汀类药物，为肝脏及其他组织胆固醇合成的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酸单A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激肝细胞膜表面LDL-C受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低，延缓颈动脉粥样硬化的发展，达到降脂及稳定斑块的作用，改善脑梗死患者预后及降低病死率[8-9]。目前在脑梗死的一级及二级预防中得到广泛应用。他汀类药物在降低心脑血管疾病风险中的作用，不仅在于其降血脂、抗动脉粥样硬化作用，更多的表现在其“多效性”作用，如抗炎、抗氧化、免疫调节、抗血栓、抗凋亡、改善内皮功能等，已证实其在脑出血、 创伤性脑损伤、脑缺血、帕金森和阿尔茨海默病等神经系统疾病中均发挥着重要的神经保护作用[10-12]。由于脑梗死最重要危险因素为动脉粥样硬化，因此本研究探讨早期强化瑞舒伐他汀联合阿司匹林对早期进展型脑梗死的疗效，评估其对血清hs-CRP、D-二聚体的影响。

1 资料和方法

1．1一般资料选择 2017-04—2019-03宿迁市第一人民医院治疗的急性脑梗死患者220例及同期年龄、性别、基础疾病等相匹配的健康体检者40例为健康组。所有患者年龄 40～75(59.25±12.37)岁，其中稳定型脑梗死组147例，男82例，女65 例，年龄(57.52±11.41)岁；进展型脑梗死组患者73例，男40例，女33例，年龄(60.21±14.32)岁。进展型脑梗死亚组：①对照组35例，男20例，女15例；②试验组38例，男22例，女16例。各组年龄、性别、吸烟及合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病相比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

纳入标准：(1)符合2014年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[13]中的急性脑梗死诊断标准：①急性起病；②局灶神经功能缺损(一侧面部或肢体无力或麻木、语言障碍等)，少数为全面神经功能缺损；③症状或体征持续时间不等(当影像学有显示责任病灶时)，或持续24 h以上(当缺乏责任病灶时)；④排除非血管性原因；⑤脑CT/MRI排除出血；(2)发病6～24 h内入院(超溶栓时间窗)；(3)性别不限，年龄40～75岁；(4)均行颈动脉彩色多普勒超声检查及血常规、凝血、生化检验；(5)入院时NIHSS评分5～17分者。排除标准：(1)有活动性内出血、急性出血倾向或其他各种出凝血功能异常者；(2)有脑出血、颅脑损伤、脑肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤者，近3个月内有重大器官手术史者；(3)合并肝、肾功能不全、免疫性疾病、血液系统等疾病者；(5)过敏体质及对本试验用药过敏者；(6)合并近期消化道溃疡出血、严重心律失常、未控制的高血压及其他严重疾病的终末期者；(7)近期使用抗凝、抗血小板、降脂药物治疗者；(8)正在参与其他临床试验或采用其他药物治疗者。剔除随访脱落或中途退出的病例。

早期进展型脑梗死参考2004欧洲进展性卒中研究(the European progressing stroke study，EPSS)提出的进展性卒中的诊断标准[14]。入选患者采用斯堪的那维亚卒中量表(Scandinavian Stroke Scale，SSS)作为评分标准[15]，由同一医师操作，分别在入院时、发病72 h的神经功能进行评估；早期进展型卒中(early progressing stroke，EPS)指发病72 h内有神经系统损害进行性加重者；发病72 h内有意识水平、上肢、下肢或眼球运动降低≥2分和(或)语言功能降低≥3分者，否则入非进展组(稳定型脑梗死组)。将符合条件的患者按照不同诊断结果分为稳定型脑梗死组147例和进展性脑梗死组73例。

1．2方法稳定型脑梗死组(Non-P组)患者入院给予阿司匹林300 mg(1周后减为100 mg)及瑞舒伐他汀10 mg口服，进展型脑梗死组(P组)患者随机分为2组，1组为对照组(P-Con)，1组为试验组(P-R)；对照组给予阿司匹林300 mg(1周后减为100 mg)及瑞舒伐他汀10 mg，试验组给予阿司匹林300 mg(1周后减为100 mg)及瑞舒伐他汀20 mg(2周后减为10 mg)。所有患者来院次日记为入院后第1天，以此类推。各组患者分别于入院后第1天、第3天及第14天空腹行hs-CRP、D-二聚体等血常规检查；入院后第3天、第14天、第8周时行NIHSS评分，于第14天及第8周时行改良Bathel评分。健康组(Con组)记录一次血hs-CRP及D-二聚体结果作为正常对照。

2 结果

2．1各组血hs-CRP及D-二聚水平比较(1)hs-CRP：①稳定型及进展型脑梗死2组均显示梗死后第1 、3 及14天时血清hs-CRP均较正常健康组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，其中第3天时最为明显。②进展型脑梗死亚组：试验组与对照组在梗死后第1天血清hs-CRP均升高，但与稳定型脑梗死组相比差异无统计学意义(P>0.05)；试验组与对照组患者在脑梗死后第3天时血清hs-CRP均明显升高，与稳定型脑梗死组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)；而试验组与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)；脑梗死后第14天时，对照组血清hs-CRP仍明显升高，与稳定型脑梗死组相比差异有统计学意义(P<0.05)，而试验组血清hs-CRP明显降低，与对照组及稳定型脑梗死组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，而与正常健康组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。(2)D-二聚体：①稳定型及进展型脑梗死组梗死后第1、3及14天血清D-二聚体均较正常对照明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，但3个不同时间点之间相比差异无统计学意义(P>0.05)；②进展型脑梗死2亚组比较，试验组与对照组患者在梗死后第1天时血清D-二聚体均升高，但与稳定型脑梗死组相比差异无统计学意义(P>0.05)；脑梗死后第3天时2组血清D-二聚体均明显升高，与稳定型脑梗死组相比差异均有统计学意义(P<0.05)，而试验组与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)；脑梗死后第14天时对照组血清D-二聚体仍明显升高，与稳定型脑梗死组相比差异有统计学意义(P<0.05)；而试验组血清D-二聚体水平明显降低，与对照组及稳定型脑梗死组相比差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．2进展型脑梗死两亚组不同时间点NIHSS及改良Bathel指数评分比较(1)NIHSS评分：2组在脑梗死后第3天NIHSS评分最高，14 d后逐渐降低，第1、3及14天时2组差异均无统计学意义(P>0.05)；而第8周时2组相比差异有统计学意义(P<0.05)。(2)Bathel指数评分：2组第8周时相比差异有统计学意义(P<0.05)。2组各出现1例肌肉酸痛者，肌酶均轻度增高，均未超过正常值1倍，2组相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 2组基线资料比较 [n(%)]

表2 不同组不同时间点血hs-CRP及D-二聚体水平比较

注：与稳定型脑梗死组相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05

表3 2组不同时间点NIHSS及改良Bathel指数评分比较

注：与对照组相比，*P<0.05

3 讨论

进展型脑梗死是急性脑梗死中较常见的一种亚型。本研究显示，在急诊脑梗死患者中，进展型脑梗死患者占33.2%(73/220)。由于其发病率高，具有高致残率及高病死率，因此，控制其进展是临床治疗中较为棘手的问题。进展型脑梗死的发生、发展受多种因素和机制的影响，在众多危险因素中，动脉粥样硬化是重要的独立危险因素[3]。动脉粥样硬化斑块主要由胆固醇和胆固醇脂及坏死碎片组成的脂质核心病变引起，斑块上覆纤维帽结构，动脉粥样硬化引起缺血性脑血管病的主要机制：(1)粥样硬化斑块直接阻塞血管；(2)不稳定斑块纤维帽薄，易出现破裂，且破裂后位于斑块内部的高凝物质直接与血液接触，促使内源性和外源性凝血机制被启动，从而迅速导致血栓形成；同时斑块容易破溃形成溃疡，在高速的血流冲击下，造成远端脑栓塞的反复发生或血栓进一步进展，使缺血半暗带细胞发展成不可逆损伤；(3)脂质核心的周边及纤维帽中可见大量炎性细胞表达，被激活后可释放胶原酶、弹力蛋白酶、基质金属蛋白酶等炎症趋化因子，被激活的炎性细胞还可对平滑肌的增殖起抑制作用，使平滑肌细胞凋亡增加，并通过一系列的级联效应，促使血栓不断增多、扩大；(4)动脉粥样硬化斑块可使动脉血管的管腔狭窄，使狭窄远端的脑血管处于低灌注状态，且由于狭窄远端脑血流缓慢，使上游栓子更易停留[16-18]，因此抗动脉粥样硬化治疗在脑梗死的治疗中处于关键地位。

炎症反应在动脉粥样硬化血栓形成与之相关的缺血并发症中的作用受到广泛关注。hs-CRP是炎症的外周标志物，大量证据表明与心脑血管事件的发病风险有关[19-20]，且在急性缺血性卒中后持续高表达[21]。血清hs-CRP和炎症细胞因子的释放与梗死脑组织体积呈正相关[22]； 同样，梗死后亦会加重脑组织炎症反应，大量产生的CRP将进一步激活机体补体系统，加重血管内皮细胞损伤，激活凝血系统，导致血栓进一步扩大，加重局部血液循环紊乱，导致更严重的脑缺血缺氧[23]，形成恶性循环。荟萃分析显示，CRP升高可增加脑梗死患者全因死亡风险[24]，hs-CRP与动脉粥样斑块内巨噬细胞、T淋巴细胞含量有关，其含量可反映动脉粥样斑块内炎性反应强度，在不稳定动脉斑块患者中显示血hs-CRP含量明显高于稳定斑块患者[25]。因此，炎性反应参与动脉粥样硬化血栓形成，与脑梗死不良预后明显相关。本研究显示，脑梗死后第1、3及14天时，患者血清hs-CRP含量均较健康人群明显升高；进展型脑梗死组患者血清hs-CRP水平较稳定型脑梗死组升高更明显，提示患者hs-CRP越高，脑梗死进展可能性越大，hs-CRP参与进展型脑梗死的发生、发展。

D-二聚体是凝血过程中纤溶系统产生的交联纤维蛋白的特异降解产物，是体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物[26]。D-二聚体增高提示机体的凝血功能增强，相反则提示体内的凝血功能下降，可特异性反映机体凝血酶生成增多及纤溶亢进，标志着机体纤溶系统和凝血的双重激活，对体内血栓类疾病的早期诊断有较大的价值，能够促进血小板聚集和黏附，维持高凝状态，对血管内膜造成直接损伤[27]。研究显示，进展型脑梗死患者存在明显的血液流变性异常，凝血、纤溶功能紊乱，局部血流中断，凝血因子在局部升高，D-二聚体持续高表达，加之血液黏稠及纤维蛋白元的变化，易导致血栓蔓延，缺血、缺氧范围扩大，可促发脑梗死早期进展[7]。在急性脑梗死导致血脑屏障破坏，使一定量的脑组织成分渗入血液循环，导致纤溶系统功能亢进。作为特异性标志物，血浆D-二聚体水平也会随之显著升高，既体现了机体内的纤维蛋白水平较高，血栓形成倾向更加明显，也促进了炎症细胞释放细胞因子和纤溶酶原激活物抑制剂表达水升高，进一步提高了血栓形成的风险，因此，血浆D-二聚体水平的升高不仅是动脉硬化的重要危险因素，也可作为脑梗死患者病情及疗效评价的参考指标[28]。本研究显示，急性脑梗死患者血D-二聚体水较健康人群明显增加，并长时间维持较高水平状态，而在进展型脑梗死组显示其升高更明显，高峰在脑梗死后第14天，提示进展型脑梗死患者血液黏稠度长时间处于高凝状态，高D-二聚体与患者脑梗死的进展有密切关系。

他汀类药物是目前临床最常用的降脂药物，可降低血清LDL-C浓度、使血清胆固醇清除增加、水平降低，延缓动脉粥样硬化的发展[8]，同时可增加高密度脂蛋白合成[29]。一项通过测量动脉内膜中层厚度评估瑞舒伐他汀疗效的研究显示，动脉粥样硬化斑块患者应用他汀药物治疗可阻止粥样硬化斑块的进展[30]。在亚裔人群阿托伐他汀与瑞舒伐他汀治疗轻度冠状动脉粥样硬化斑块的同效性研究中，也证实了中等剂量(阿托伐他20 mg/d，瑞舒伐他10 mg/d)他汀治疗即可观察到冠脉斑块逆转[31]。因此，他汀在动脉粥样硬化治疗方面的疗效显著，目前被广泛应用于心脑血管疾病的一级、二级预防。他汀类药物对HMG-CoA还原酶抑制作用效价，瑞舒伐他汀=辛伐他汀>阿托伐他汀=美伐他汀>普伐他汀，即瑞舒伐他汀在降血脂及改善动脉粥样硬化等方面优于其他类型他汀药物[32]。

临床及基础研究均显示，他汀类药物除降低胆固醇水平、抗动脉粥样硬化作用外，更多的表现在其多效性方面，对炎症反应、自由基产生及血管内皮均具有保护作用[33]，可改善血管内皮功能、提高血管顺应性，减少炎性因子释放及降低卒中复发风险等[8，34]。一项评价LDL-C水平正常但超敏C反应蛋白水平升高的健康人群中他汀类药物一级预防是否获益的研究显示，瑞舒伐他汀使主要复合终点事件的发生风险降低44%，瑞舒伐他汀抗炎(降低hs-CRP水平)的同时降低LDL-C水平，对于减少主要心脑血管事件具有重要作用[35]。慢性炎症是导致斑块不稳定及破裂的关键因素，瑞舒伐他汀可通过抑制动脉粥样硬化斑块内的炎症反应使斑块处于稳定状态，防止斑块破裂[36]，有研究使用纳米颗粒制成的他汀类药物包裹到高密度脂蛋白颗粒中可以在斑块中靶向地发挥强效的抗炎作用[37]，表明他汀类药物具有独立于降脂作用之外的抗炎作用，其减少心脑血管事件可能部分归因于其抗炎作用。本研究显示，脑梗死后予瑞舒伐他汀治疗可降低血清hs-CRP水平，进展型脑梗死亚组分析显示，早期强化瑞舒伐他汀较常规剂量在降低血清hs-CRP水平方面作用更强。

他汀药物治疗的安全性及药物不良反应一直备受关注，肌肉症状是被报道最多的他汀药物的不良反应[38-39]，也是患者停药的最主要原因，肌肉症状可能表现肌肉酸痛、无力、肌肉抽筋等，但真正引起肌酶显著增高或横纹肌溶解的并不常见，症状一般多在开始治疗后或快速增高剂量后出现，药物减量后一般会很快好转[40]，因此，服用他汀治疗中应严密随访。本研究显示，应用瑞舒伐他汀后常规剂量组与强化他汀组均有轻微肌肉症状不良反应，2组差异无统计学意义，提示早期强化他汀治疗不增加不良事件发生风险，安全性良好。强化他汀治疗可显著改善患者梗死后第8周神经功能缺损症状，提高患者生存生活质量。

本研究显示，在急诊脑梗死患者中，进展型脑梗死患者占33.2%(73/220)；急性脑梗死后患者血清hs-CRP及D-二聚体均明显高于正常健康人群，血hs-CRP在第3天时达到高峰，而D-二聚体在第14天时最高；相对于稳定型脑梗死组，进展型脑梗死患者血hs-CRP及D-二聚体增高更明显；进展型脑梗死亚组分析显示，强化瑞舒伐他汀具有显著降低血清hs-CRP及D-二聚体的作用，且在梗死后第14天时效果最明显；神经功能评分显示，在梗死早期强化瑞舒伐他汀并未有显著改善患者神经功能缺损的临床疗效，而8周时NIHSS评分显示，强化瑞舒伐他汀组较常规剂量组显著降低，且8周时改良Batherl指数评分较常规剂量组亦有明显改善作用，且不增加不良事件发生风险，其安全性良好，因此，强化瑞舒伐他汀可有效改善早期进展型脑梗死患者预后。