黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产临床评价*

郑桂英，张粉叶，谷世敏，盖 佳，刘 莎

（河北省沙河市人民医院，河北 邢台 054100）

临床多以黄体支持治疗复发性流产，常用药为黄体 酮[1]。近年来，临床逐渐认识到本病与血栓前状态有关，使用抗凝药物如低分子肝素钠抑制凝血因子活性，改善血液高凝状态[2]。本研究中观察了黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产的效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：符合《复发性流产诊治的专家共识》[3]；与同一性伴侣发生的第3次或3次以上自然流产。并符合以下条件，妇科检查双侧附件正常，未见子宫肌瘤、子宫畸形等；内分泌指标正常；生殖道无感染，未见全身感染性疾病；男女双方染色体均正常；既往无血栓；男方精液、血常规、肝功能指标正常；无自身免疫性疾病。

纳入标准：符合复发性流产诊断标准；妊娠失败次数不低于3次；单胎妊娠。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：其他原因导致流产；入组前3个月内应用过抗凝、促凝药物；子宫功能不全；其他器官、系统疾病；对本研究拟用药物过敏。

病例选择与分组：选取医院2017年3月至2018年3月收治的复发性流产患者72例，按治疗方法的不同分为对照组和试验组，各36例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=36）

1.2 方法

两组患者均予黄体酮注射液（上海通用药业股份有限公司，国药准字H31021401，规格为每支1 mL∶20 mg）肌肉注射，每天1次，每次20 mg，治疗至孕12周。试验组患者加用低分子肝素钠注射液（Alfasigma S.p.A，进口药品注册证号H20140281，规格为每支0.4 mL∶4 250 IU aⅩa），皮下注射，每天 1 次，每次 5 000 IU aⅩa，治疗至孕12周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

分别于治疗前后采集患者空腹静脉血，采用放射免疫法测定E2、P水平；以Coaguchek XS型检测仪（德国Roche Diagnostics GmbH）测定国际标准化比值（INR），以免疫比浊法测定D-二聚体（D-D）水平；采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定辅助性T细胞1（Th1）/辅助性 T 细胞 2（Th2）及 γ 干扰素（IFN-γ）水平，计算Th1/Th2，试剂盒购于深圳晶美生物工程有限公司，按试剂盒说明书操作。

保胎效果：患者阴道出血、小腹疼痛等症状缓解，超声检查可见胎心搏动，持续监测可见胚胎正常发育与存活为保胎成功[4]。

不良反应：观察两组患者治疗期间恶心呕吐、皮疹、瘀斑等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表4。

表2 两组患者E2，P，D-D，INR水平及比较（X ± s，n=36）

表3 两组患者Th1/Th2与IFN-γ及保胎效果比较（X ± s，n=36）

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n=36]

3 讨论

复发性流产由多种因素，包括免疫、内分泌、染色体等导致，发病机制尚不明确。相关研究显示，25.0%～69.0%的复发性流产患者存在黄体功能不全，导致P水平下降，而P水平正常是受精卵着床、植入的主要条件[5]。同时，P还能促进细胞内Ca2+浓度升高，并使肌纤维兴奋性下降，通过减少子宫收缩而确保胚胎稳定生长[6]。研究发现，妊娠后母体血液处于高凝状态，血管、微血管内形成血栓，会引发流产；另外，凝血系统紊乱会导致胎盘组织内形成大量血栓，使胚胎中纤维蛋白沉积，导致复发性流产[7]。故临床逐渐开始从抗凝、抗血栓方面入手进行治疗。

黄体酮为天然孕激素，可补充外源性P，有保胎作用[8]。张华等[9]以黄体酮治疗黄体功能不全所致先兆流产，有效率达78.00%。低分子肝素钠具有抗凝和改善胎盘微循环作用，可改善患者血栓前状态，进而发挥保胎作用[10]。汪杰等[11]以低分子肝素钠治疗复发性流产，发现可降低早产及前置胎盘发生率。E2和P为常见孕激素指标，黄体功能不足，则孕激素分泌功能下降，E2、P水平下降，导致子宫内膜与胚胎发育不同步，影响胚胎植入和发育，引发流产[12]。INR和D-D为凝血功能指标，可反映机体血栓前情况，INR下降、D-D上升表明体内有纤维蛋白血栓形成[13]。Th1/Th2和IFN-γ属免疫细胞因子，Th1/Th2平衡是维持生理妊娠的重要条件，失衡会导致流产及其他妊娠并发症。IFN-γ可促进自然杀伤细胞活化，损害胎盘组织造成损害，导致流产[14]。黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产时，黄体酮可补充孕酮，低分子肝素钠则可抗凝，二者产生协同作用，可有效改善 E2，P，INR，D-D，Th1/Th2，IFN-γ水平，提高保胎成功率[15]。此外，低分子肝素钠还可改善微循环，增加胎盘血液灌注量，提升活产率[16]。

本研究中发现，黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产可提升 E2，P，INR 水平，降低 Th1/Th2，IFN-γ，D-D水平，提高保胎成功率，且试验组患者上述指标改善程度均优于对照组。两组不良反应发生率相当，表明联合治疗不增加不良反应。但本研究仅为回顾性分析，且样本量较小，随访时间较短，尚需进一步的临床验证。