成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者的脂代谢特点及其与颈动脉粥样硬化的关系

谭璐 闫彩凤 曾纯 陈晴 宫祎慧

1中南大学湘雅二医院国家代谢疾病研究中心，长沙 410000; 2江苏省苏北人民医院内分泌科，扬州 225001

糖尿病是动脉粥样硬化性心、脑血管疾病的独立危险因素[1]。成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)是1型糖尿病中的一种，其自身胰岛相关抗体阳性，β细胞功能进行性减退，但临床表现和2型糖尿病相似，病程进展较1型糖尿病慢，发病初始多不依赖胰岛素治疗，常被误诊为2型糖尿病[2]。因此，目前对LADA导致心血管事件和相关致死率的研究数量有限。本研究分析LADA患者的脂代谢及颈动脉粥样硬化情况，以期提高对LADA患者心、脑血管疾病的防治，降低相关致死率。

1 对象和方法

1.1 研究对象 所有研究对象为2017年1月1日至2018年6月1日，在苏北人民医院住院部和体检中心登记者。LADA组入组标准：符合1999年WHO糖尿病诊断标准；谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)定性试验阳性；起病年龄≥18岁；起病后半年以上未使用胰岛素治疗[2]，起病至今不超过两年。典型1型糖尿病组(TT1DM组)入组标准：符合1999年WHO糖尿病诊断标准；GADA定性试验阳性；起病年龄≥18岁；起病半年内即开始使用胰岛素治疗，并长期使用(>3个月)；起病至今不超过两年。

排除标准：体型肥胖者(体重指数>28 kg/m2)；年龄<18岁；既往有恶性肿瘤或其他消耗性疾病史，如慢性肠炎、克罗恩病、结核、甲状腺功能亢进症、HIV感染和肝炎等；1年内有重症感染病史如脓肿、重症肺炎、心内膜炎、心肌炎等；合并心房颤动、严重心、脑、肾及大血管病变及后遗症；长期服用或1年内服用降血脂、激素类药物者；妊娠或哺乳期妇女；长期饮酒史且检测前1周内饮酒；已明确有其他自身免疫性疾病者。

LADA组入组38例，TT1DM组入组103例，非糖尿病(NDM)组634名，将TT1DM组和NDM组尽可能匹配LADA组性别和年龄后按顺序各自逐一纳入50例，最终LADA组38例，其中男性16例(42%)，平均年龄(44.79±14.06)岁；TT1DM组50例，其中男性25例(51%)，平均年龄(41.65±15.35)岁；NDM组50名，其中男性20例(40%)，平均年龄(44.27±13.02)岁。本研究经医院伦理委员会审批，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 生活史采集和人体测量 对全部受试者收集年龄、性别、既往史、糖尿病家族史、吸烟史等指标，采用国际标准方法测定身高、体重、腰围、臀围。

1.2.2 生化检测 所有受试者空腹8 h以上于次日清晨空腹采血标本；100 g标准馒头餐做口服葡萄糖耐量试验2 h后再次采血，所有生化检测均在苏北人民医院检验科进行检测，采用Roche Modular DDPP生化分析仪测定甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白-胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)；采用罗氏E601化学发光免疫分析仪检测空腹C肽和2 h C肽，采用拜尔公司ADVIA1650自动生化检测仪高压液相法测定HbA1c。采用酶联免疫吸附法GADA试剂盒(深圳安群生物工程，CV<15%)及配套酶标仪(Thermo酶标仪)定性测定GADA。

1.2.3 计算预估葡萄糖处置指数(eGDR)和脂质蓄积指数(LAP) eGDR=24.31-12.22(腰臀比)-3.29(有无高血压病史)-0.57(HbA1c)；有无高血压病史，有为1，无为0[3]。LAP男=(腰围-65)×甘油三酯，LAP女=(腰围-58)×甘油三酯[4]。

1.2.4 颈部血管超声测定 由苏北人民医院超声科专科人员运用LOGIQ E9彩超诊断仪，频率8～12 mHz检测双侧颈部血管。测量舒张末期各血管(颈总动脉、颈内动脉、椎动脉)管径、颈动脉收缩期最大流速(PSV)、颈动脉舒张末期血流速度(EDV)，计算各血管的血管阻力指数=(PSV-EDV)/PSV。根据局部血管壁增厚，合并以下任意一条标准定义斑块：局部颈总动脉内膜中层厚度(CIMT)≥1.5 mm；局限性隆起凸入管腔≥0.5 mm；局部CIMT超过周边CIMT≥50%[5]。本研究将该检测方法下的颈动脉斑块检出率等同于颈动脉粥样硬化阳性率。

2 结果

2.1 临床特征间比较 LADA组空腹C肽(0.85±0.58) μg/L，1 h C肽(1.19±0.62) μg/L，2 hC肽(2.05±1.87) μg/L，颈动脉斑块阳性率23%(9/38)。根据甘油三酯参考值上限1.7 mmol/L，总胆固醇参考值上限5.2 mmol/L的标准判断，LADA患者高甘油三酯血症发生率为42.1%(16/38)，高胆固醇血症发生率为31.5%(12/38)。

LADA组空腹C肽、1 h C肽、2 h C肽、甘油三酯、左侧椎动脉管径高于TT1DM组(P均<0.05)，HbA1c水平则低于TT1DM组(P<0.05)。LADA患者的eGDR高于TT1DM组，但差异无统计学意义；LADA组和NDM组相比，体重指数、腰臀比明显降低(P均<0.05)，但LAP却明显高于NDM组(P<0.05)。

3组间体重指数、甘油三酯、高密度脂蛋白-胆固醇、左侧CIMT存在统计学差异(P均<0.05)。主要表现为LADA组体重指数最低，甘油三酯最高(P均<0.05)；LADA组的HDL-C和CIMT高于TT1DM组(P均>0.05)，低于NDM组(P>0.05)。3组中LADA组的颈动脉斑块检出率最低(P>0.05)，见表1。

2.2 3组间各体脂指标与颈动脉斑块形成的相关性分析Spearman相关分析显示，LADA组腰臀比、LDL-C、甘油三酯、LAP与颈动脉斑块形成呈正相关。TT1DM组LAP与颈动脉斑块呈正相关，NDM组腰臀比、总胆固醇、LAP与颈动脉斑块呈正相关(表2)。

表1 3组一般资料比较

注：WHR：腰臀比；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-胆固醇；eGDR：预估葡萄糖处置指数；LAP：脂质蓄积指数；RCIMT：右侧颈动脉内膜厚度；LCIM：左侧颈动脉内膜厚度；RCCA：右侧颈总动脉管径；LCCA：左侧颈总动脉管径；RCCARI：右侧颈总动脉阻力值；LCCARI：左侧颈总动脉阻力值；RICA：右侧颈内动脉管径；LICA：左侧颈内动脉管径；RICARI：右侧颈内动脉阻力值；LICARI：左侧颈内动脉阻力值；RCVA：右侧椎动脉管径；LCVA：左侧椎动脉管径；RCVARI：右侧椎动脉阻力值；LCVARI：左侧椎动脉阻力值；与TT1DM组相比，aP<0.05；与NDM组相比，bP<0.05；LADA组：成人隐匿性自身免疫性糖尿病组；TT1DM组：典型1型糖尿病组；NDM组：非糖尿病组

表2 3组间各体脂指标与颈动脉斑块形成的相关性分析

注：WHR：腰臀比；eGDR:预估葡萄糖处置指数；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-胆固醇；LAP：脂质蓄积指数；LADA组：成人隐匿性自身免疫性糖尿病组；TT1DM组：典型1型糖尿病组；NDM组：非糖尿病组

表3 LADA患者的脂代谢指标与颈动脉粥样硬化指标的相关性(相关系数，r)

注：WC：腰围；WHR：腰臀比；LAP：脂质蓄积指数；eGDR:预估葡萄糖处置指数；RCIMT：右侧颈动脉内膜厚度；LCIM：左侧颈动脉内膜厚度；RCCARI：右侧颈总动脉阻力值；LCCARI：左侧颈总动脉阻力值；RICARI：右侧颈内动脉阻力值；LICARI：左侧颈内动脉阻力值；RCVARI：右侧椎动脉阻力值；LCVARI：左侧椎动脉阻力值；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-胆固醇；LADA：成人隐匿性自身免疫性糖尿病；a:P<0.05

2.3 LADA组体脂指标与颈动脉粥样硬化指标的相关性(偏相关) 结合颈动脉血管超声报告，考虑各组患者可能存在颈动脉血管发育差异性，笔者利用超声计算各个血管阻力值，并校正HbA1c、空腹血糖、2 h血糖后做两变量间偏相关，探讨颈动脉硬化指标和各体脂指标之间的相关性。HDL-C与颈动脉内膜厚度、颈内动脉阻力值和颈总动脉阻力值、斑块形成呈负相关。校正血糖对血管的影响后，甘油三酯、甘油三酯/HDL-C和LAP与斑块形成呈正相关，与HDL-C呈负相关(表3)。

2.4 不同体脂指标对LADA患者颈动脉斑块的预测价值(ROC曲线) LAP、甘油三酯、甘油三酯/HDL-C、腰臀比对LADA患者的颈动脉斑块预测有统计学意义，且LAP的AUC值最高，表明LAP对LADA患者颈动脉斑块的预测能力最强(表4)。

表4 不同体脂指标对LADA患者颈动脉斑块的预测能力

注：LAP：脂质蓄积指数；WHR：腰臀比；eGDR：预估葡萄糖处置指数；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白-胆固醇；LADA：成人隐匿性自身免疫性糖尿病；AUC：曲线下面积

3 讨论

1型糖尿病患者主要心血管疾病的相对风险是非糖尿病者的3～7倍[6]，比2型糖尿病患者高2倍[7]。Hernández等[8]研究证实，LADA患者颈动脉粥样硬化发生率明显高于1型、2型糖尿病。在本研究中，LADA组和TT1DM组颈动脉斑块阳性率相比差异无统计学意义，甚至LADA组阳性率略低于TT1DM组。其原因不排除研究样本量少导致样本不均衡，其次本研究中研究对象病程均在两年内。Hernández等也进一步探讨病程对LADA患者颈动脉粥样硬化的影响，起病5年内的LADA患者颈动脉粥样硬化阳性率(26.7%)明显低于2型糖尿病(54.8%)，当病程>12年时，LADA阳性率(88.2%)明显高于2型糖尿病(70.2%)[8]。因目前相关研究甚少，笔者考虑其可能机制与糖尿病患者的晚期糖基化终末产物的累积程度相关，后者是动脉粥样硬化中起主要作用的强氧化剂[9-10]。血糖控制越差，患者晚期糖基化终末产物累积作用越明显。其次，也可能与相关免疫因子和免疫应答有关。经典试验证实了免疫因子在动脉粥样斑块中的功能活性，如Ⅱ类主要组织相容性抗原[11]。LADA患者发病初期仍具有部分胰岛β细胞功能，血糖控制较TT1DM好，免疫应答相对温和[12]。这可能导致LADA患者动脉粥样硬化阳性率低于TT1DM患者，随着病程进展，远期大血管病变情况有待进一步研究。

本研究中，LADA患者的脂代谢特点为甘油三酯水平升高，HDL-C水平降低。校正血糖对颈部血管动脉粥样硬化的影响后，甘油三酯、甘油三酯/HDL-C和LAP是颈动脉斑块的危险因素，HDL-C是保护因素。正常情况下，胰岛素通过抑制肝脏合成释放极低密度脂蛋白(VLDL)，并通过激活脂蛋白脂肪酶来刺激VLDL的清除，进而调节血清VLDL水平[13]。在胰岛素抵抗或胰岛素缺乏的情况下，游离脂肪酸增加，促进肝脏合成VLDL，同时脂蛋白脂肪酶活性下降，使 VLDL、甘油三酯清除率下降[13]。当甘油三酯增高时，经胆固醇酯酰基转运蛋白将HDL-C中的胆固醇转到VLDL的交换增加，HDL-C的分解代谢增加，最终出现甘油三酯水平升高和HDL-C水平降低[13]。

研究显示，胰岛素抵抗和亚临床动脉粥样硬化密切相关[14]。Williams等[3]通过线性模型得出1型糖尿病的eGDR计算公式，可用于评估1型糖尿病的胰岛素抵抗。本研究中LADA组eGDR均值高于TT1DM组，但eGDR与颈动脉斑块无明显相关，且无明显预测价值。

除了血脂代谢是心血管事件发生的重要一环，现许多研究表明，脂肪分布模式也已成为心血管和代谢性疾病的独立危险因素[15]。本研究中纳入糖尿病的常见体脂分组指标：腰臀比、LAP和体重指数。LAP灵活结合了腰围和甘油三酯两个指标，甘油三酯反映内脏脂肪蓄积程度，腰围则反映腹部脂肪蓄积程度，在许多研究中已经证实LAP对心血管疾病有很好的预测作用[16]。在本研究中，LAP对颈动脉斑块有预测意义，对于LADA患者而言，其AUC最大，预测价值最高。

本研究的主要缺陷在于纳入数据较少，且为横断面研究，缺乏对两种人群的长期观察，颈动脉粥样硬化和1型糖尿病各自影响因素众多，未能一一匹配或校正。但本文的特殊在于，控制了起病时间、肥胖因素，尽可能匹配了年龄和性别，只研究了LADA起病早期的血脂代谢和颈动脉粥样硬化的临床特点，尽可能排除病程和血糖控制不佳、性别、年龄、肥胖等带来的影响。同时本研究将典型1型糖尿病和LADA患者严格区分，了解两者的临床异质性。

总体而言，LADA患者的血脂代谢特点为甘油三酯水平升高、HDL-C水平降低。甘油三酯、甘油三酯/HDL-C和LAP是LADA患者颈动脉斑块的危险因素，HDL-C是保护因素。LAP作为能反映甘油三酯和腰围的综合指标，能有效预测LADA患者颈动脉粥样硬化情况。