肾缺血再灌注损伤机制及保护研究进展

陈文浩 何立群

摘要 本文就5年来对肾缺血再灌注损伤（Renal Ischemic Reperfusion Injury，RIRI）的机制的研究及保护机制进行了综述。肾缺血再灌注损伤的主要分为缺血和再灌注2个阶段，主要病理机制已知与自由基、细胞内钙超载、炎性反应以及细胞凋亡等有关。多是由于RIRI初期自由基的过度富集引起的血管内皮损伤，同时自由基的富集进一步引起炎性反应因子的释放并引起细胞凋亡，新兴的一些研究药物如奥曲肽，蛇床子素等可以通过减少活性氧的生成，抑制炎性反应因子的表达，抑制细胞凋亡来减少肾缺血再灌注损伤，从而保护肾脏。现代医学与传统医药结合应用对RIRI的防治方面的研究显示了一定的优越性，对临床肾移植和急性肾损伤时对肾脏的保护具有一定的提示和借鉴意义。

关键词 肾缺血再灌注损伤;自由基;钙超载;炎性反应;细胞凋亡;中医学;机制;保护

Abstract This paper reviewed the mechanism and protective mechanism of renal ischemic reperfusion injury（RIRI）over the past 5 years.Renal ischemia-reperfusion injury is mainly divided into 2 stages：ischemia and reperfusion.The main pathological mechanisms are known to be related to free radicals，intracellular calcium overload，inflammatory reaction and apoptosis.Most of them are due to the excessive enrichment of free radicals in the early stage of RIRI，and the accumulation of free radicals further causes the release of inflammatory factors and causes apoptosis.Some emerging research drugs such as octreotide and osthole can reduce the production of reactive oxygen species，inhibit the expression of inflammatory factors and inhibit apoptosis to reduce renal ischemia-reperfusion injury，thereby protecting the kidneys.The combination of modern medicine and traditional medicine has shown certain advantages in the prevention and treatment of RIRI.It has certain hints and reference significance for the protection of kidney in clinical kidney transplantation and acute kidney injury.

Key Words Renal ischemic reperfusion injury; Free radicals; Calcium overload; Inflammatory response; Apoptosis; Traditional medicine; Mechanism; Protection

中图分类号：R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.002

缺血再灌注损伤（Ischemic Reperfusion Injury，IRI）是指由于各种原因引起的缺血和血液灌注恢复引起的组织或器官的损伤。肾脏是临床缺血再灌注损伤的常见器官之一。肾缺血再灌注损伤（Renal Ischemic Reperfusion Injury，RIRI）临床上常见于急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）和肾移植术后，是影响AKI治疗预后及肾移植术后移植物的早期功能恢复和长期存活的主要因素之一。RIRI的机制和保护研究日渐被关注，本文就RIRI的机制和保护研究作一综述。

1 RIRI的病理机制

RIRI的病理机制复杂，尚未完全阐明。已知主要的病理机制涉及自由基，细胞内钙超载，炎性反应和细胞凋亡。

1.1 自由基 自由基分为2大类：活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）和活性氮（Active Nitrogen Species，RNS）。ROS是从氧气（O2）衍生出来的分子，极易氧化其他分子，大多数细胞内活性氧源自超氧化物（O2-·），包含氧的一电子还原产物超氧阴离子（O2-·）、二电子还原产物过氧化氢（H2O2）、三电子还原产物羟基自由基（·OH）以及一氧化氮（NO）等[1-2]，是一类具有高度活性的氧代謝产物，与机体细胞的抗氧化能力相作用，过量则引起氧化应激（Oxidative Stress，OS），是多种疾病的的发病机制中的促成因素[3]。OS主要来源于ROS和RNS的积累，并通过超氧化物歧化酶（SOD）和其他内源性抗氧化蛋白消除ROS和RNS来稳定OS反应[4]，维持氧化还原平衡。过量生成的ROS主要来自4个途径：线粒体链呼吸链;NADPH氧化酶;由环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）催化的花生四烯酸（Arachidonic Acid，ARA）反应;黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidoreductase，XOR）系统[5]。大量证据表明线粒体是ROS产生最主要来源[6-8]，此前的研究报道了IRI中线粒体来源的ROS主要生成机制，在缺血期间线粒体中琥珀酸积累，在血液再灌注期间它被琥珀酸氢化酶迅速氧化，并且通过线粒体复合物I的反向电子转移产生大量的ROS，引起OS[1]。

NADPH氧化酶（NOXs）是一类主要生成自由基的酶，被认为是ROS的生成来源之一。其主要功能是生成自由基。目前认为人体内有7种NOX，NOX1-5和双氧化酶1-2（DUOX1-2）。含有NOXs的细胞可以产生大量的ROS，引起并加重OS损伤[9-10]。其中NOX4在肾近端小管细胞中高度表达，与其他产生超氧化物的NOX比较，NOX4的最终产物主要是过氧化氢。有研究通过对敲除小鼠NOX4基因并进行RIRI造模后发现，与对照组（RIRI造模的普通小鼠）比较，NOX4敲除小鼠显示出显着的肾损伤和严重的肾小管细胞凋亡。同时对肾小管细胞的NOX4体外沉默的实验中表现出细胞凋亡增加的倾向[11]。而此前的证据表明NOX4对肾小管细胞是具有保护作用[10]。此外，对急性大鼠海马的研究表明，NADPH氧化酶涉及p38 MAPK的激活，同时促进ROS的产生。但不能排除一氧化氮合酶（NOS）和其他ROS对p38MAPK的潜在作用[12]。

MDA是一种过氧化反应终产物，常用来评估机体氧化应激损伤水平。有研究对慢性阻塞性肺疾病（COPD）并有肺动脉高压（PH）的患者的氧化应激反应观察研究中发现，相较于对照组单纯性COPD患者，观察组COPD合并PH患者的单核细胞中NADPH氧化酶活性明显升高，MDA和SOD的结果表明在OS损伤中NADPH氧化酶-ROS-NF-κB转导途径介导的抗氧化基因的转录可能是细胞响应OS的重要机制[13]。

COX是花生四烯酸代谢的限速酶，COX-2触发巨噬细胞和淋巴细胞产生自由基[14]。同时由COX介导的ARA代谢产生的类花生酸类是目前被认为促进和维持炎性反应信号级联反应的生物活性脂质。而COX生成的和其他来源的ROS共同引起ARA过氧化，促进异前列烷和异构体的生成，较低的ARA水平也可能导致线粒体功能障碍[6]，加重OS及肾脏损害。

黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是嘌呤代谢，催化并氧化生成尿酸的关键酶。一些证据表明，XOR在产生尿酸和ROS中起关键作用[15-16]。一项用XOR抑制剂（XOis）对脂多糖（LPS）刺激的大鼠的实验中发现，给予XOis的大鼠的ROS、TNF-α、IL-6、IL-10水平较未给予XOis的大鼠均有显着增高[17]。提示XOR能降低组织的炎性反应和OS水平。另一项对小鼠心脏IRI的研究中指出，黄嘌呤氧化酶（XOR）通过介导线粒体转换孔（mPTP）的开放和细胞凋亡，引起细胞ROS的病理性升高。同时研究也指出IRI可显着上调受体相互作用蛋白3（Ripk3）的表达，同时上调的Ripk3可介导细胞内Ca2+和XOR水平的升高，诱发内质网应激。其最终都是引起OS和细胞凋亡[18]。

OS也涉及到RNS的积累。一氧化氮（Nitric Oxide，NO）作为一种RNS，是由NOS产生的内皮细胞舒血管因子（EDRF），较多的证据表明其具有抗炎、抗氧化等作用[19-21]，而肾脏和肺是EDRF代谢最为活跃的部位。此外一些对OS的研究为我们防治RIRI提供了新的思路。

在一项对肺的体外实验中发现，降钙素基因相关肽（CGRP）能增加MDA水平和降低SOD活性，抑制高氧诱导的ROS产生[22]。此外，生长抑素（SST）作为一种内源性肽，SST可能影响白细胞的浸润，黏附和趋化性的活性，它还抑制白细胞产生活性氧，并具有抗炎和抗氧化作用[23]。

奥曲肽（OCT）作为一种SST类似物，可以通过增强SOD的活性来降低ROS水平，保护肾免受氧化应激。可降低RRI肾脏中的TNF-α和IL-6水平，抑制凋亡进程。并下调NF-kB p65的表达，增强了抗氧化、抗炎的能力。同时表明OCT可能通过Nrf2，HO-1和NQO1信号通路来保护肾脏[24]。

1.2 钙超载 在RIRI中细胞内钙超载主要机制与OS和炎性反应及细胞凋亡相联系。正常生理状态下，机体由于钙泵的主动转运及Na+-Ca2+交换蛋白等的共同作用下维持着细胞内外Ca2+浓度的动态平衡。在RIRI的过程中ATP合成减少，Na+-K+-ATP酶的活性降低，无法保持正常的Na+-K+交换，导致细胞内Na+浓度增高，进一步开放Na+-Ca2+通道，致使大量Ca2+进入细胞内，引起细胞内钙超载，破坏细胞内线粒体结构和功能，引起代谢途径障碍，促进ROS的生成。一项研究表明在发生IRI前施用尿苷-5′-三磷酸（UTP）可以低胞质Ca超载，减轻细胞损伤，其可能的机制是UTP预处理可减少NF-kB抑制剂的降解[25]。

王红雷等对心肌微循环内皮细胞缺氧复氧（Hypoxia/reperfusion，HR）处理后发现，HR可能通过激活三磷酸肌醇受体（IP3R）-细胞内钙超载（[Ca2+]c）/VDAC蛋白-线粒体钙（[Ca2+]m）信号通路诱导内皮细胞凋亡[26]。提示ISIS可能存在钙超载和肾脏损害。

而另一项对从大鼠皮质中分离的纯脑线粒体的研究中发现，高浓度的谷氨酸通过谷氨酸受体/通道誘导过量的Ca2+从细胞外流入细胞质，过量的Ca2+进入线粒体，轻度线粒体去极化可降低Ca2+进入线粒体，从而减弱线粒体钙超载。而若能引起线粒体的轻度去极化即可有效阻断该途径的线粒体钙超载及引起的ROS过量生成和氧化应激反应，为我们在RIRI的进一步研究中作出提示[27]。

1.3 炎性反应 炎性反应是致炎因子作用于机体后，引发组织细胞的损坏和诱导机体清除致炎因子的反应，主要涉及中性粒细胞浸润和炎性因子释放。IRI时嗜中性粒细胞可进入缺血区并在再灌注期间被激活，多种炎性因子如白细胞介素（IL）-6，IL-1b和肿瘤坏死因子（TNF）-α等有助于这一进程。

MPO是一种在中性粒细胞活化期间浸润的特异性酶，被用作检测炎性反应的替代标记物，在肾缺血状态期间，中性粒细胞开始渗入受损的肾组织并刺激促炎标志物，从而加重中性粒细胞浸润[28]。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）作为调节炎性反应的因素之一，存在着3种亚型：PPARα（NR1C1），PPARβ/δ（NR1C2）和PPARγ（NR1C3）。其中PPARγ被多种内源性脂质代谢物以及外源配体如噻唑烷二酮类激活。影响细胞代谢，增殖，分化和炎性反应发生，通过促炎细胞因子的反式阻遏来影响炎性反应[29]。

PPARγ参与各种疾病的发展。用PPARγ/磷酸肌醇3-激酶（PI3 K）/Akt抑制剂治疗的大鼠表现出严重的OS和炎性反应，而使用他克莫司可有效激活PPARγ/PI3K/Akt途径来保护大鼠[30]。PPARγ激动剂可以保护血管内皮并减少血管炎性反应。PPARγ激动剂可显著减少IRI诱导的iNOS和MMP-9免疫反应性，TNFα和IL-6水平以及细胞的凋亡[31]。

核因子κB（NF-kB）是已知介导炎性反应的关键转录因子，由5个亚基组成：RelA（P65），RelB，c-Rel，NF-kB1（P50）和NF-kB2（P52）。而最常见的二聚体形式是P50-P65异二聚体，P65是与NF-κB抑制剂（IκB）相结合的关键并调节其在体内的转录。NF-κB主要在激活前存在于细胞质中并与IκB家族结合。在激活后，刺激磷酸化包含2个催化亚基（包括IKKα和IKKβ，连接物IKKγ/NEMO）的关键调节复合物IkB激酶（IKK），在泛素依赖性降解后，Iκ B被该复合物磷酸化，然后NF-κ B被释放到细胞核中，从而激活如IL-6和、TNF-α等促炎基因的表达，介导炎性反应的发生[32-34]。

而一项对RIRI大鼠的研究中发现，RIRI大鼠的肾组织中NF-κB，IL-1b，IL-6和TNF-α的炎性反应标志物核因子NF-p65亚基的浓度较正常对照组的水平有显着增加。通过减少NF-p65的活化，可以下调各种促炎蛋白如TNF-α，IL-1b和IL-6的水平。同时通过上调PI3K/Akt途径来减轻OS和炎性反应[28]。

此外ROS是NF-κB的重要影响因子，而NF-κB通过调节促炎因子包括iNOS，COX，TNF-α，以及其他如PARP-1等[35]，同时激活小胶质细胞和免疫细胞，引起炎性反应[9]。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是细胞内外的信使，调节细胞的生长、分化等多种过程。MAPKs家族由3个主要类别组成：细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2），c-Jun N-末端激酶（JNK）和p38。磷酸化后触发NF-κB的转录激活，NF-κB和MAPK通路共同作用可加重炎性反应的发生[33，36]。大量证据表明，通过调节NF-κB和MAPK信号通路可以抑制促炎因子TNF-α，IL-6和IL-1β等的表达水平[37-40]，因此在OS过程中，通过下调ROS/p38MAPK/TGF-β1和ROS/p38MAPK/NF-κB等途徑的表达水平可改善OS和炎性反应造成的肾损伤[41-42]。

1.4 细胞凋亡 细胞凋亡近些年正逐渐被人所重视。RIRI中通过多种途径形成的ROS被认为是参与细胞生长、分化和凋亡的新型信号递质[43]，在OS中，ROS可以调节一些主要的细胞坏死、凋亡的途径。p53被认为是ROS诱导细胞死亡过程中的关键分子。ROS可以通过与亲环蛋白D（CypD）反应来活化p53，从而引起线粒体膜通道的开放和坏死[44]。通过p53和Bcl-2家族蛋白如Bax和Bid反应期间形成的抑制性复合物，ROS可以来增加线粒体膜的通透性并引起细胞色素c释放。细胞色素c通过与凋亡酶激活因子（Apoptotic Protease Activating Factor-1，APF-1）、前caspase-9和ATP形成复合物来激活caspase，引起细胞坏死。同时ROS可以影响MAPK的表达，从而调节细胞凋亡。作为MAPK途径之一，p38 MAPK途径被凋亡信号调节激酶1（ASK1）激活，在IRI期间引起细胞坏死[9]。

此外ROS还可引起Klotho的表达下降。Klotho蛋白主要在远曲小管（DCT）中产生，是一种抗衰老蛋白，可对抗IRI中引起的细胞凋亡[45]。有研究通过对小鼠双侧肾蒂钳夹35 min后再通进行RIRI造模和对小鼠肾小管上皮细胞缺氧复氧实验，发现RIR导致血液及肾脏中的Klotho蛋白减少，尿量增多。Klotho蛋白可以降低RIRI后的坏死标志物RIP1，RIP3，IL-1β和TUNEL阳性细胞的水平，改善肾脏损伤。有研究指出Klotho蛋白减少IRI时细胞凋亡其可能的机制与抑制OS有关[46]。

临床的一些研究表明AKI患者及CKD患者的Klotho蛋白均低于正常水平，且Klotho缺乏是加剧AKI并导致长期后果的致病因素[46-48]。而之前的动物实验研究也表明Klotho单倍体不足的小鼠肾脏在IRI造模后比野生型小鼠存在更严重的肾功能障碍和更广泛的组织学异常[49]，同时Klotho蛋白的减少可诱发肾细胞凋亡和钙化[50]，同样支持了前面的观点。

2 中医学对RIR损伤的研究进展

RIR损伤于中医学中未见明确病证命名，归属中医学中“风水”“癃闭”等范畴，总体病机本虚标实，而以“气滞”“瘀血”“湿浊”等实证为主。近年来应用中医学防治RIRI逐渐成为热点，主要是以中药单体提取物和中药复方对RIRI的预防研究为主。有研究表明，通过对小鼠提前应用丹参酮I，可抑制RIRI引起的MDA升高，并增加了SOD活性[51]。

一项使用甘木通提取物总黄酮（TFCD）的研究表明，TFCD可以减少大鼠心肌缺血再灌注损伤（MIRI）中血清MDA含量，并增加NO、eNOS、SOD和GSH-Px的水平，提示TFCD具有清除ROS，抗OS的功能。其作用机制可能与抗氧化、清除氧自由基、调控NO生成和激活PI3K/Akt-eNOS信号通路有关[52]。

蛇床子素是中草药蛇床的提取物，是一类香豆素类物质，能有效抗炎、抗凋亡、抗氧化应激。一些提前给予大鼠蛇床子素（Osthole）的研究，经Osthole处理的RIRI大鼠可明显减少Cr、BUN、Cleaved-Caspase9、CleavedCaspase3、Bax、ROS、TUNEL和线粒体胞质中细胞色素C（CytC）的表达水平以及肾组织病理损伤，增加Caspase3、Caspase9和BCL-2的表达水平以及线粒体膜电位和ATP酶的活性。这表明Osthole可能通过下调ROS介导的线粒体凋亡途径来保护肾脏。同时一些研究提示蛇床子素能够有效减少肾脏的炎性反应和氧化应激的发生，对大鼠肾脏IRI有保护作用[53-54]。

此外有证据表明Osthole可以保護急性损伤时的肾功能和肾脏的病理改变，以及下调由IRI导致的TNF-α、IL-8、IL-6的表达[55]。同时蛇床子素可增加CAT、GPx和SOD表达，减少Cr、BUN、MDA、TNF-α、MCP-1和IL-6的表达以及肾脏病理形态的改变[56]。

葛根素是葛根的主要成分，研究表明对大鼠进行IRI模型制备后腹腔注射葛根素可降低大鼠血浆中CRP，TNF-α，IL-6水平，同时上调AKT基因表达、抑制Caspase-3蛋白表达，抑制了IRI后的炎性反应[57]。

有研究应用黄芪当归合剂防治大鼠RIRI，研究结果表明与模型组比较，提前应用黄芪当归合剂可降低血清中的MDA水平，同时降低了ICAM-1、MCP-1的表达，提示黄芪当归合剂可能通过抑制机体的氧化应激水平和炎性反应途径来保护肾脏[58]。

提前应用当归补血汤灌胃可减少RIRI大鼠肾脏中TLR4 mRNA和NF-κB p65 mRNA的表达量，提示大鼠RIRI可能与TLR4/NF-κB通路相关，提前应用当归补血汤可以抑制该信号通路从而缓解RIRI[59]。

3 总结

RIRI是临床常见的病症和病理因素，其主要的病理机制主要包括自由基损伤、细胞内钙超载、炎性反应和细胞凋亡这几个方面。多是由于RIR初期自由基的过度富集引起的血管内皮损伤，同时自由基的富集进一步引起炎性反应因子的释放并引起细胞凋亡。虽然近年来日渐被重视，对RIRI时OS损伤和炎性反应的研究也日渐深入，但临床上对应的治疗措施仍显匮乏。多是在RIRI前或发生时给予抗氧化剂或抗炎药，可减少OS和炎性反应以及细胞凋亡等对肾脏的损伤，保护肾脏功能。故近年来传统中医药对RIRI的防治作用研究日渐兴起，从中医学角度来看，RIRI的总体病机本虚标实，而以“气滞”“瘀血”“湿浊”等实证为主，多以行气活血，健脾益肾等中药单体或汤剂的药物研究为主要方向，在对RIRI的防治方面的研究取得了一定的成果。此外现代医学与传统医药结合应用对RIRI的防治方面的研究显示了一定的优越性，对临床肾移植和急性肾损伤时对肾脏的保护具有一定的提示和借鉴意义。然而，这些研究仍未能很好地解释RIRI的机制变化和病机改变。因此，对RIRI进一步的机制变化和病机改变仍需系统地研究和总结，对临床的应用具有重大的意义。

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（2019-04-10收稿 责任编辑：王明）