肾纤维化信号通路的中医药研究进展

杨晓萍 黄燕莉 王杰

摘要 肾纤维化可表现为肾小球硬化、肾小管-间质纤维化、肾血管硬化及肾细胞外基质（ECM）堆积，与炎性细胞浸润，促炎因子分泌异常，以及肾脏固有细胞的损伤、活化，增殖，凋亡密切相关。肾纤维化涉及包括TGFβ1-Smad、MAPK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR等多条信号通路，共同的效应分子又使各通路间有串话机制，目前尚无有效的药物控制。近10年来中医药在防治肾纤维化方面积累了丰富的经验，肾纤维化信号通路研究也成为筛选和研究中药作用机制和靶点手段。

关键词 肾纤维化;信号通路;中医药;研究进展

Abstract Renal fibrosis can be manifested as glomerular sclerosis，renal tubulointerstitial fibrosis，renal vascular sclerosis and renal extracellular matrix（ECM）accumulation，with inflammatory cell infiltration，abnormal secretion of pro-inflammatory factors，and damage to the kidney′s natural cells，activation，proliferation，and apoptosis are closely related.Renal fibrosis involves multiple signaling pathways including TGFβ1-Smad，MAPK，Wnt/β-catenin，and PI3K/Akt/mTOR，etc.The common effector molecule has a crosstalk mechanism between the pathways，and there is no effective drug to control.In the past 10 years，traditional Chinese medicine has accumulated rich experience in the prevention and treatment of renal fibrosis.The research on renal fibrosis signaling pathway has also become a mechanism and target means for screening and studying traditional Chinese medicine.

Key Words Renal fibrosis; Signaling pathway; Traditional Chinese medicine; Research progress

中图分类号：R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.005

肾纤维化（Renal Fibrosis，RF）是各种原因引起的慢性肾脏疾病（Chronic Kidney Disease，CKD）进展成为终末期肾病（End Stage Renal Disease，ESRD）是共同途径。既往的研究表明无论是肾小球硬化，肾小管-间质纤维化、肾血管硬化及肾细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）堆积，其核心病理环节主要与炎性细胞浸润，促炎因子分泌异常，以及肾脏固有细胞的损伤、活化，增殖，凋亡相关。RF是慢性炎性反应损伤过程，也是各类细胞因子、免疫细胞、炎性反应递质与肾脏固有细胞共同参与过程，其中细胞因子参与各类信号通路转导，胞核基因转录调控是RF主要原因之一。中医中药作用多靶点，多途径，近年来一些补气活血，解毒泄浊类的单方，验方在防控RF治疗方面积累了丰富的经验[1]，现综述如下。

1 TGFβ1-Smad信号传导通路

TGF-β1在肾脏固有细胞中均可表达，是多条信号通路的上游促诱或下游效应分子，作为肾脏最重要的促纤维化因子，一直是防治RF的研究热点[2]。TGFβ1所属的TGFβ超家族主要包括TGF-β，活化素（Activin），和骨形态发生蛋白（Bone Morphogenic Protein，BMP）3大类，能调节细胞增生、分化、转化及凋亡。TGFβ受体有Ⅰ型受体（TβRⅠ）、Ⅱ型受体（TβR Ⅱ）和Ⅲ受体型（TβR Ⅲ）。TβRI和TβR Ⅱ为单次跨膜的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体，对TGFβ1-Smad信號传导起主要作用[3]。

胞质蛋白Smad家族有Smad1～8共8个成员，受体调节型Smads（R-Smad），包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8，其中Smad2、Smad3是TGFβ1信号传导的重要递质。Smad4为共有Smad（Co-Smad）蛋白，有保护稳定Smads多聚复合物的作用，活化R-Smads蛋白，并与胞核内靶基因结合[4]。Smad6、Smad7是抑制型Smads（I-Smads），有阻断R-Smad活化，其中Smad7是TGFβ1-Smad信号的负性调节分子[5]。

TGFβ1先后与细胞表面的TβR Ⅱ、TβRⅠ结合形成四聚体复合物，继而复合物中的TβRⅠ型受体磷酸化Smad2/3，后者再与Smad4结合后转位至细胞核内，结合特定DNA序列，开启调控特异性靶基因的表达[6]。TGF-β/Smad3信号传导，加剧RF同时，有助于M2型巨噬细胞-肌成纤维细胞转化（MMT），占α-SMA+肌成纤维细胞的60%以上，是纤维化肾脏中产生胶原的成纤维细胞的主要来源，GFP+嵌合小鼠的骨髓区室中Smad3的缺失可以阻止M2巨噬细胞转变为MMT[7]。

活血类中药如桃仁，大黄、丹参、牛膝等对RF对一定保护作用，上海市名中医何立群主任的验方抗纤灵方，有延缓和保护肾功能功效。吉晶等应用抗纤灵方治疗5/6肾切后RF大鼠，设正常组、模型组、中药组、氯沙坦钾3组，肾脏组织病理学检测发现氯沙坦钾组、中药组可显著减少纤维化面积和肾脏损伤评分，同时肾组织TGF-β1，Smad2，Smad3 mRNA与蛋白的表达水平有明显降低，Smad7 mRNA与蛋白表达显著上调（P<0.05），提示中药抗纤灵方可通过调控TGF-β1/Smad通路来延缓RF[8]。

中药川芎的提取物阿魏酸（FA）有阻断P-Smad 2/3活化并减弱由TGF-β1诱导的近端肾小管上皮细胞的上皮-间充质转化（EMT）[9]。

氧化苦参碱（OM）[10]是一种从清热凉血药槐花中提取的生物碱，核转录共抑制因子Ski相关新蛋白N（SnoN）是TGF-β1/Smad信号转导的重要负调节因子，有报道，OM可以通过上调SnoN表达和抑制TGF-β1/Smad信号通路激活来减轻高糖诱导的EMT。

黄芪为补益类中药，含有黄芪多糖、黄芪总黄酮、黄芪皂苷等，杨智等[11]用采用阳离子牛血清白蛋白皮下和尾静脉注射建立RF大鼠模型，研究发现益肾通络方对大鼠肾组织中TGF-β1与Smad7呈线性负相关（P<0.01）。益肾通络方中、高剂量，使TGF-β1明显减少，Smad7明显提高（P<0.05或P<0.01）。推测益肾通络方促进Smad7表达，抑制TGF-β1表达，通过调节TGF-β1与Smad7的相互作用关系来保护肾功能。

中药复方黄芪汤治疗小鼠单侧输尿管梗阻（UUO）模型，体外干预TGF-β1体外诱导人肾近端小管上皮细胞（HK2）[12]。提示高剂量黄芪汤上调Smad7的表达，下调TGF-β1，TβRI，TβRII，Smad4，Smad 2/3，P-Smad 2/3，α-SMA，Ⅰ，Ⅲ，Ⅲ型胶原的表达上，可以改善UUO小鼠RF。

健脾理气，利水消肿单味中药中有不少也被发现有肾保护作用。中药茯苓的提取物二萜（PZF）和三萜（PZG和PZH），被报道是一种新型肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂[13-14]，其中PZG和PZH作用强于PZF。其机制是阻断SARA与TGFβI和Smad3的相互作用，选择性地抑制Smad3的磷酸化，进一步抑制TGF-β/Smad信号传导。

泽泻根茎的提取物MAF[15]，也有类似作用，并对多条信号通路有作用。TGF-β1-和ANG誘导的肾小管上皮细胞（NRK-52E）和成纤维细胞（NRK-49F）体外实验，有影响Smad3/Smad7平衡协调，抑制NRK-52E细胞中Wnt1和β-连环蛋白以及其下游靶标Snail1，Twist，MMP-7，PAI-1和FSP1表达的表达。通过TGF-β/Smad依赖性途径和Wnt/β-连环蛋白途径中的Smad3特异性信号传导抑制EMT。

柚皮素（NG）来自葡萄柚和柑橘类水果的黄酮类化合物，有抑制Smad3作用，积雪草（Centella Asiatica）的提取物积雪草酸（AA）有上调Smad7作用，均与TGF-β/Smad信号传导失调相关[16]。

中成药六味地黄丸[17]，能显著下调TGF-β1刺激的NRK-49F细胞系p-Smad 2/3的核转位，抑制TGF-β/Smad信号通路，有改善肾小管间质纤维化作用。

2 NF-κB信号通路

NF-κB主要由Rel蛋白家族中的p50和p65构成，静息状态下与κB抑制蛋白IκBs结合，以无活性的形式存在于胞质中。补气养血清热类的中医对有NF-κB信号通路有一定作用。有研究[18]探讨尿激酶（uPA）联合黄芪对环孢素A（CsA）大鼠慢性RF的影响。用CsA制备造模后，设对照组、模型组、uPA组、黄芪组及联合组，治疗4周，模型组比对照组的肾小管损伤程度加重，羟脯氨酸含量增加，肾组织中NF-κB活化显著增强，p65由细胞质转移至细胞核，p-p65表达显著上调，IκBα降解明显增加（P均<0.05）。而各观察组和联合组则相反。尿激酶与黄芪减轻肾脏纤维化作用可能与抑制NF-κB通路相关。朱亚利等[19]用阿霉素尾静脉注射法制备RF模型，设立模型组，正常对照组和白芍总苷组。治疗8周后，白芍组大鼠较模型组肾组织纤维化程度减轻（P<0.01），TLR4/NF-κB/TGF-β1表达下降（P<0.05），提示TLR4/NF-κB/TGF-β1通路下调有改善阿霉素大鼠RF作用。

丹参乙醇提取物（SMEE）和水提取物（SMWE）治疗腺嘌呤诱导的CRF及预防人肾小管上皮（HK-2）细胞的上皮-间质转化（EMT）[20]发现NADPH氧化酶/ROS/ERK和TGF-β/Smad信号通路是其主要的作用靶点。黄芪甲苷IV（As IV）对脂多糖（LPS）刺激小鼠建炎性反应模型;有显著减少促炎细胞因子。体内和体外试验发现通过TLR4/NF-κB信号传导途径有抑制炎性反应，防止RF的进展[21]。

雷公藤多甙片（TGT）是一种中药，已被证明可以保护足细胞免受损伤并减少蛋白尿。在治疗高脂饮食和STZ诱导的糖尿病大鼠肾小管间质纤维化中发现有显著降低了大鼠中TLR4，NF-κB，IL-1β和MCP-1的表达。其改善肾小管间质纤维化机制可能与通过抑制TLR4/NF-κB通路改善EMT有关[22]。

桦木酸（BA）[23]是一种来自白桦树皮的五环三萜，可以抑制糖尿病大鼠肾脏和高糖诱导的系膜细胞中IκBα的降解和NF-κB的活性，此外，还可抑制高糖诱导的肾小球系膜细胞（GMCs）中DNA结合活性和NF-κB的转录活性，增强了IκBα和β-arrestin2在系膜细胞中的相互作用。有稳定NF-κB抑制蛋白IκBα抑制NF-κB活化，预防糖尿病性RF。

NF-κB与TGF-β/Smad3信号通路之间往往有串联关系，丹参酮IIA治疗5/6肾切除术大鼠，发现纤维连接蛋白，胶原蛋白III和胶原蛋白IV和TNF-α，MCP-1和CXCL-1的蛋白质和mRNA水平显著降低，有TGF-β/Smad和NF-κB双信号的抑制[24]。

复方制剂糖肾方（TSF）[25]对高脂肪饮食喂养和低剂量链脲佐菌素注射建立的2型DN大鼠TGF-β/Smad3和NF-κB信号传导的抑制作用，阻止Smurf2介導的Smad7降解途径阻断NF-κB信号和TGF-β/Smad3介导的RF可能是TSF抑制2型DN的机制。

黄芩素是一种天然黄酮类化合物，黄芩素可通过灭活NF-κB和MAPK信号通路来抑制炎性反应过程[26]，从而在阻塞性肾病中实施其抗纤维化作用。

3 血小板衍生生长因子（PDGF）/PDGF受体（PDGFR）信号通路

血小板衍生生长因子（PDGF）是一种重要的促有丝分裂因子，与血小板衍生生长因子受体（PDGFR）结合后，诱导肾小管间质纤维化和系膜细胞增生。PDGF-B在正常大鼠肾小管和间质细胞表达微弱，但在RF人体或动物实验中，PDGF分泌量显著增多[27]。

清热解毒类药大黄的单体大黄素可以通过减少PDGF-B的表达来发挥其延缓肾间质纤维化进程的作用，孙禄[28]等备制大鼠单侧输尿管梗阻（UUO）模型，予大黄素40 mg/kg灌胃后，检测肾组织中PDGF-B的表达水平，发现药后PDGF-B的表达水平低于模型组（P<0.01）。

4 Wnt/β-catenin通路

已有研究发现Wnt信号通路参与对肾脏固有细胞上皮间充质转化（EMT）机制的调控。Wnt是一种分泌型糖蛋白，目前发现有19种，β-catenin处于通路核心位置，目前研究较明确的是Wnt/β3-catenin经典通路[29]。没有Wnt信号时，β-catenin被糖原合成激酶3β（GSK-3β）磷酸化，处于稳定状态。而在应激、感染、缺氧等情况下β-catenin不被磷酸化，累积到一定程度后与体内T细胞因子（TCF）/淋巴样增强因子（LEF）结合，从而使转录因子激活靶基因，实现基因调控表达[30]。付旭[31]等观察黄芪丹参颗粒药对UUO大鼠RF的治疗，发现对大鼠肾组织中Wnt4、β-catenin的表达有下调作用，并存在一定的量效关系。罗婷[32]等用黄芪、山药、柴胡、白花蛇舌草、金钱草和白芥子、大黄组成的清化固肾排毒颗粒治疗UUO大鼠RF，发现有下调Wnt1、β-catenin表达，改善RF的作用。

黄芪汤[33]在UUO小鼠模型中可下调Wnt3，4，Frizzled4，LRP5，6，β-catenin，LEF-1，TCF-1，Snail，Twist，MMP2，7的表达水平，上调GSK-3β，Axin的表达水平，APC，CK1和E-钙黏蛋白。其抑制UUO诱导的Wnt/β-catenin信号通路的上调，可能在改善肾间质纤维化中发挥作用。

5 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）相关信号通路

丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）有4大家族[34]，分别是p38MAPK通路，细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun N末端激酶（JNK）通路，大丝裂原激活蛋白激酶1（BMK1）/ERK5通路。清热解毒活血类药物多属于MAPK家族相关信号通路，p38MAPK信号通路是控制炎性反应最主要的MAPK通路。张新志等[35]报道中药复方抗纤灵冲剂对UUO大鼠有改善脂质代谢、减轻蛋白尿、改善肾血流动力学、抗氧化作用，并下调p38/β-actin及TGF-β1蛋白表达。

黄蜀葵（AM）提取的中成药黄葵胶囊（HKC）[36]已广泛应用于早期糖尿病肾病（DN），能同时下调DN模型大鼠肾脏中磷酸化p38MAPK，磷酸化Akt（p-Akt），TGF-β1和TNF-α的蛋白表达，TGF-β1/p38MAPK和/或Akt途径来实现。

此外大蒜[37]的生物活性成分对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠肾损伤的保护作用能下调转化生长因子β1（TGF-β1）和磷酸化细胞外信号调节激酶1/2（p-ERK1/2）的表达水平。通过TGF-β1/ERK途径在糖尿病肾病中发挥保护作用。

在研究大黄及其生物活性成分大黄酸[38]对腺嘌呤（Ade）诱导的肾小管损伤大鼠的RF和自噬作用时，发现大黄酸可通过调节AMPK依赖性mTOR信号通路中的关键分子以及Erk和p38 MAPKs信号通路来抑制自噬。有报道[39]丹参的有效成份丹参多酚酸，有下调糖尿病肾病大鼠细胞外调节蛋白激酶ERK1/2蛋白表达作用。姚翠微等研究发现白细胞介素18（IL-18）通过JNK细胞内信号转导途径诱导近端肾小管上皮细胞转分化[40]。而中药当归补血汤可以抑制高糖下肾组织IRE1α-JNK通路的表达，减轻高糖下肾脏的内质网应激反应，从而保护肾组织。

而一些天然蛋白的提取物RAP，一种源自菜籽蛋白的天然肽[41-42]及蜂毒活性成分蜂毒肽对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）多条相关信号通路有抑制作用。

6 PI3K/Akt/mTOR信号

哺乳动物哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，最近研究已经表明，PI3K/Akt/mTOR信号通路参与肾脏疾病发病机制，如急性肾损伤、糖尿病肾病和多囊肾疾病，也参与了各致纤维化因子和炎性反应等因素的致RF过程。窦芳等[43]报道了大黄单体大黄素干预TGF-β1诱导的HK-2细胞纤维化模型后，可以通过抑制自噬经典Akt/mTOR通路，对细胞损伤有缓解作用。中药银杏叶提取物（GbE）[44]和槲皮素[45]，均有抑制Akt/mTOR信号通路通路的报道。

7 展望

综上所述，RF发生进展往往涉及多条信号通路转导，机制复杂，目前尚无有效的药物控制，随着分子生物学进展，细胞信号通路转导为研究中医药作用机制提供新思路，也为筛选有效药物提供了新方法。目前被研究较多的验方和单方中药物多集中在清热解毒、补气养血及活血利水类药物，这也给RF的辨病用药提供了方向，但中医中药作用多靶点、多途径，目前研究所涉及的信号通路往往设计单一。各通路信号之一往往有共同的效应分子，信号通路之间有网络联系、串联通话关系，这也是目前中医药研究设计中存在的不足。此外在诸多的研究仅停留在动物实验及临床小样本观察上，很多机制还不能完全阐明。因此在选择多条信号通路的共同效应分子，选择多靶点多纬度观测，设计中医功效不同的药物比对，有助进一步筛选并阐明中药作用机制。

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（2019-04-10收稿 責任编辑：王明）