不对称反应及应用

孙阿强

摘   要：通过研究近年以来的手性合成—不对称合成及应用发现，手性合成前沿研究的领域不再局限于传统的从自然界直接分离提取手性药物，而是与生物、药物、计算机等多学科交叉应用，达到手性合成的高效合成和分离应用。不对称合成应用在药物开发、医学等领域是当今手性合成前沿研究的热点。对手性合成—不对称合成研究领域进行探讨，介绍了手性药物的发展历程、研究价值、应用方向，并对手性药物的手性合成未来趋向做出了展望。

关键词：不对称反应;手性合成;应用

1    什么是手性化合物

手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。1848年，法国化学家巴斯德（L.Pasteur，1822～1895）发现酒石酸两种不同的存在形式：左旋酒石酸、右旋酒石酸;发现手性分离方法—镊子。世界上大多数的有机物都是有手性的，即有光学活性。大多数氨基酸是D型，大多数的单糖是L型。手性化合物在我们身边无处不在。

2    手性合成的農业应用

农药残留引起的食品安全问题一直是社会关注的热点问题。在中国，目前生产的农药中，40%以上是手性农药，这一比例还在不断上升。手性化合物由一对或多对对映体组成。然而，无论是制备技术还是经济原因，大多数农药都是以消旋体的形式生产的。据报道，目前科学家们已提出了一种新的多残留分析方法，用于黄瓜、番茄、卷心菜、葡萄桑、苹果和梨中22种手性农药的对映体选择性分析。以石墨烯为吸附剂，采用磁性固相萃取技术对农药进行高效提取，采用响应面法进行多变量优化。例如，我们采用反相液相色谱—串联质谱联用技术，在Chiralpak IG柱上47 min内实现了对映体的完美手性拆分，拆分大量手性化合物具有显著的改善作用。该方法在选择性、线性、灵敏度、真实感、精密度等方面进行了验证，均满足农药残留分析的要求。该方法成功地应用于监测不同果蔬中农药的发生和对映体组成。有机农药广泛应用于农业中，以控制霉菌、害虫、杂草，从而保证世界各地蔬菜、水果和农作物的高品质和高产。由于农药的大量消耗，农药在农产品中经常被检测到，这可能对人体健康造成潜在的威胁。采用手性液相色谱法在美国马萨诸塞州米尔福市Waters Corp的AcquityTM UPLC系统上进行分析，该系统包括一个AcquityTM UPLC双泵溶剂管理系统、一个AcquityTM UPLC自动取样器和一个恒温柱室。采用Chiralpak IG柱对22种农药进行手性分离，柱长250 mm×4.6 mm，I.D.5 m，Daicel，日本，柱长10 mm×4 mm，I.D.5 um，Daicel，日本。该手性固定相的选择是基于其良好的对映体识别和分离能力。Chiralpak IG柱可用于正相、反相或极性有机相，但由于移动相组成与质谱仪具有较好的相容性，因此采用反相模式分离农药对映体。对映体拆分的最佳色谱条件在混炼上测定了化学成分。有效地对消旋体进行手性拆分，对于人类生活具有重大的意义。

3    手性合成在医药化学中的应用

医药工业对光学纯有机化合物的需求日益增大。生命体系是一个手性环境，比如20种最基本的天然氨基酸中除结构最简单的甘氨酸之外，其他19种均是含手性中心的单一异构体，由这些手性的单元连接起来组成的蛋白质就必然是手性的环境（见表1）。

从1 850种常用药物看，大多数天然药物和半合成药物是手性化合物，以单一立体异构体存在并注册为药物，成为手性药物。由于手性药物具有副作用少、使用剂量低和疗效高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长，近年来催化不对称全合成具有复杂结构的生物活性天然产物的研究进展飞速。催化不对称合成天然产物，用于开发新型抗感染和抗癌药物的天然产物是生物活性化合物的丰富来源，经常被开发成药物。

此外合成有机化学在天然产物结构的基础上，拓宽了可获得的化学实体的渠道，为药物和天然产物化学架起了桥梁。比如，Caprazamycin B被发现是一种抗结核抗生素，并被开发为CPZEN-45，对广泛耐药株（XDR-TB）亮氨酸抑素A具有活性，在相应基质细胞存在的情况下对肿瘤细胞具有选择性的抗增殖活性，可以被认为是一种抗癌种子。物理有机化学和计算化学的高速发展助推了对反应机理和选择性起源的研究，为理性设计催化剂提供了可能。近年来手性催化剂理性设计方面的一些代表性工作，主要包括基于构效关系分析理性设计、反应机理研究的理性设计和生物酶催化剂的计算设计等。根据手性的来源，手性催化剂为3类。

（1）手性过渡金属催化剂诱导的催化不对称烯丙基取代。在这些反应中，手性配体，包括膦配体和杂化的P、N配体，被用来实现较高的对映选择性。非手性有机催化剂，如吡咯烷类质子酸和硼试剂，仅用于激活亲核试剂或辅助对烯丙基金属中间体的生成。

（2）手性有机催化剂诱导的催化不对称烯丙基取代。对于这种类型的反应，各种chira有机催化剂，包括手性胺、手性脲等，不仅可以激活底物，而且可以通过共价键和非共价键很好地控制烯丙基取代物的对映选择性。非手性配体仅用于提高过渡金属的催化性能。

（3）手性过渡金属催化剂和chira有机催化剂催化的不对称烯丙基取代。如果存在连续的手性中心，该策略不仅可以实现良好的立体控制，而且可以实现具有挑战性的非对映异构体多样性。

生物酶作为拆分剂也越来越受到医学领域的喜爱。醇脱氢酶是一类以NAD（P）+或NAD（P）H为辅助因子进行电子接收或捐赠，催化醇与相应羰基化合物相互转化的氧化还原酶。醇脱氢酶除了在代谢醇类、醛类或酮类化合物方面具有生理作用外，在催化不对称反应方面的对称性破缺特性也受到了广泛的关注，并因此在精细化工合成中得到了广泛的应用。特别是在手性醇和羟基化合物的生产中，手性醇和羟基化合物是合成医药工业用活性药物成分（API）的关键元素。结构生物信息学在功能酶研究中的应用，以及现代分子生物技术的最新科学突破，为我们了解不对称生物反应的分子机制，克服酶的有效性提供了一个有效的选择。乙醇脱氢酶介导的不对称反应的分子机制，基于从结构域到功能活性位点的蛋白质结构—功能关系。涉及立体化学识别和分子相互作用的催化机理。此外，通过对具有代表性的醇脱氢酶高分辨率三维结构的比较分析，介绍酶的功能和性质的多样性，如对映体选择性底物特异性、辅因子依赖性、金属需氧量以及有机溶剂耐受性和热稳定性。

4    手性合成催化新突破

自1976年James首次提出手性亞砜作为过渡金属配体在不对称催化中的应用以来，经历了一个漫长的发展过程。对其性质、设计和在各种非对称变换中的应用进行了大量的研究。手性亚砜配体在不对称催化反应中的研究进展飞快，过渡金属催化的不对称反应在获得对映体化合物方面起着重要的作用。由于手性配体对映体选择性和反应活性的重要性，在过去的几十年里，开发新的、有效的手性配体一直是不对称催化研究的中心。到目前为止，绝大多数手性配体都集中在磷和氮配体上。手性亚砜具有易合成、稳定性好和特殊的s-立体调控等优点，被认为是过渡金属催化不对称反应的理想配体。手性亚砜配体（通常为双齿配体）的设计策略主要集中在3个方面：硫原子上不同取代基的修饰，影响配体的空间效应和电子效应;将亚砜基与另一配位元素结合的连接体;第二配位元素（P、N、O、S、烯烃等），通过亚砜配合作用与金属螯合。手性亚砜配体正受到越来越多的关注，亚砜-噁唑啉、亚砜-胺、亚砜-亚磷酸、双亚砜、亚砜-烯烃等手性亚砜配体已成功地应用于不对称催化。目前，有关手性含硫配体的研究综述较多，其中手性亚砜配体的研究较为集中。配体可以由n-BuLi的亲本2-苯基氯唑啉正锂酸盐和（S）或（R）芳基甲基磺酸盐组成。1994年，Williams及其同事首次将手性亚砜-噁唑啉作为配体，用于pd催化1-二苯基丙烯乙酸与丙二酸二甲酯的不对称烯丙基烷基化。他们制备了一系列亚砜噁唑啉L1-L3∶Li在噁唑啉上具有以碳为中心的手性，得到了最佳的产率和对映选择性。L2的亚砜构型与L1相反，且对映体选择性显著降低，说明L1与L2具有明显的匹配/错配效应。当使用不包含额外的碳中心手性的L3作为配体时，观察到较低的对映选择性，自1976年James首次提出手性亚砜作为配体在不对称催化中的应用以来，近10年来在这一领域取得了很大的进展。合成了越来越多的手性亚砜配体，并应用于过渡金属催化反应。但是，使用这种配体探索的反应范围仍然相对有限。将亚砜配体应用于过渡金属催化反应，包括前沿研究领域，将是未来研究的热点。目前还没有手性亚砜配体被用于与自由基反应（电催化和光催化）有关的不对称催化。事实上，到目前为止，越来越多的手性配体被用于自由基过程中实现不对称催化。此外，含亚砜的新型手性配体（新配体、新反应）的设计与合成仍有较高的需求，可能会受到人们的青睐。一粒沙里见世界，一朵花里见天国。不对称催化合成与应用必将深刻地影响和改变我们的世界！

5    手性合成的展望

尽管近20年来化学家们在不对称合成方面进行了大量的研究工作，但是不对称合成依然是一个十分年轻且充满活力的领域，人们仍在继续开发高度选择性的有机反应。我国是人口大国，医疗保健是很大的市场，相应的手性药物中间体的需求也将是极大的。因此，我们很有必要在不对称合成的基础研究和产业化方面积极开展工作，在21世纪该领域的全球竞争中占有一席之地。

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