房颤合并功能性二尖瓣返流研究

刘瑜 王建强 古俊楠

摘要：随着人口老龄化的加剧，功能性二尖瓣返流的发病率越来越高，已经成为最常见的瓣膜性疾病之一。而目前发现房颤患者往往合并二尖瓣返流，称为心房功能性二尖瓣返流，该类患者恢复窦性心律后二尖瓣返流症状往往会得到改善。但房颤与二尖瓣返流之间的关系尚不清楚，也缺乏房颤合并功能性二尖瓣返流患者治疗方案的相关指南推荐。本文就房颤与功能性二尖瓣返之间的联系、相关的评估和治疗方案进行综述。

关键词：心房颤动;二尖瓣返流;功能性二尖瓣返流

中图分类号：R540.45                                 文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.15.017

文章編号：1006-1959（2019）15-0051-03

Abstract：With the aging of the population， the incidence of functional mitral regurgitation is increasing， and it has become one of the most common valvular diseases. At present， patients with atrial fibrillation often have mitral regurgitation， which is called atrial functional mitral regurgitation. These patients often have improved mitral regurgitation after restoring sinus rhythm. However， the relationship between atrial fibrillation and mitral regurgitation is unclear， and there is a lack of guidelines for the treatment of patients with atrial fibrillation complicated with functional mitral regurgitation. This article reviews the links between AF and functional mitral regurgitation， related assessments， and treatment options.

Key words：Atrial fibrillation;Mitral regurgitation;Functional mitral regurgitation

二尖瓣返流（mitral regurgitation，MR）是临床上常见的瓣膜性疾病，根据其发病机制，2014年AHA/ACC 指南[1]将二尖瓣返流分为原发性和继发性，后者又进一步分为缺血性二尖瓣返流和功能性二尖瓣返流（functional mitral regurgitation，FMR）。据不完全统计，仅在美国就有超过200万的二尖瓣返流的患者，并且随着人口老龄化的加剧，发病人数将越来越多，预计在2030年将增加1倍[2]。尽管很多患者可能并没有表现出相关症状，但数据显示在50岁以上患者中，中度和重度器质性MR的年死亡率分别为3%和6%[3]。因此，确定二尖瓣返流的机制并针对其选择相关的治疗方案对于二尖瓣返流的改善具有重要意义。心房颤动（atrial fibrillation）是临床上常见的心律失常疾病，约占全世界总人口的1%～2%，其中80岁以上人群患病率达7.5%[4]。调查发现，房颤伴有功能性二尖瓣返流的患者并不少见，除原发性瓣膜病和左心室功能不全外，7.4%～29%的房颤患者可发现明显的功能性二尖瓣返流[5]，称为心房功能性二尖瓣返流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR），为了区别于左心室功能障碍相关的小叶限制性二尖瓣返流，其通常又被简单地称为功能性二尖瓣返流[6， 7]。对于这类患者，房颤的控制可能对于功能性二尖瓣返流会有较大的改善。本文就房颤与功能性二尖瓣返流之间的相互关系以及相关治疗方案的选择进行综述。

1功能性二尖瓣返流的形成机制

二尖瓣需要具有正常的结构和生理功能才能发挥作用，而功能性二尖瓣反流是指由于左心房发生重构，或者二尖瓣瓣环因左心功能或结构改变产生相对性扩张，造成二尖瓣关闭不良，往往继发于心功能不全和扩张型心肌病[8]。二尖瓣返流的形成机制对于临床上二尖瓣返流的治疗也具有重要意义，因此常采用Carpentier分类系统将二尖瓣返流按照形成原因分为三型：Ⅰ型为环形扩张或小叶穿孔;Ⅱ型继发于小叶脱垂或乳头状肌破裂;Ⅲ型伴瓣膜和瓣膜下硬化，并进一步分为Ⅲa（舒张期和收缩期小叶运动受限）和Ⅲb（主要在收缩期小叶运动受限），功能性二尖瓣返流对应于其中的Ⅰ型或Ⅲb型[9， 10]。Sharma S等[11]发现，与窦性心律维持良好的患者相比，房颤患者更易合并二尖瓣返流（66% vs 6%，P<0.001）。左心房重构或者二尖瓣环扩大等造成功能性二尖瓣返流的因素在房颤患者中普遍存在。另外，二尖瓣返流患者因左心房前负荷增加，进而导致二尖瓣返流进行性加重。但目前对于房颤与二尖瓣返流之间的关系以及房颤导致的单纯性二尖瓣扩张是否能够导致功能性二尖瓣返流尚存在争议。

2房颤与功能性二尖瓣返流的相互作用机制

房颤发生时，患者出现快速无序的心房电活动，心房与心室失去协调收缩与舒张功能，引起血流动力学改变，进而导致心脏泵功能效能下降。为了维持心室的搏出量，心肌收缩力增强，心房负担加重。同时长期的心房高频收缩也增加了心肌耗氧量，进一步导致左心房的扩大，引起二尖瓣返流。Gertz ZM等[6]的回顾性队列研究是第一个验证房颤可能是引起二尖瓣返流的重要原因的试验，该研究发现，与未恢复窦性心律患者相比，维持窦性心律的患者左房大小和瓣环尺寸明显小，二尖瓣返流的发生率显著降低（24% vs 82%，P<0.005）。并且房颤患者在窦性心律恢复后6～12个月时二尖瓣返流几乎完全消失，这证明了房颤本身可能是严重二尖瓣返流的诱发因素，而非并发关系。另一项研究显示[12]，只有年龄、持续性房颤和二尖瓣环扩张与二尖瓣返流相关，左心房大小与二尖瓣返流并无独立关系，它可能通过二尖瓣环来影响瓣膜活动。由于二尖瓣环在结构上与左心房密切相关，左心房后壁与二尖瓣后叶相延续且瓣环缺乏增强的纤维骨架，所以当房颤导致左心房扩大时，二尖瓣后叶易受纵向心房肌纤维的拉伸向后下方移位，引起瓣膜关闭不全[13]。房颤引起的结构重构可能通过二尖瓣瓣环的扩张而引起中重度功能性二尖瓣返流。

房颤通过二尖瓣瓣环、左心房和左心室等多种因素来影响瓣膜功能，导致功能性二尖瓣返流。而功能性二尖瓣返流的发生，将增加左心房的前负荷，进一步加重心房重构和瓣环的扩大，从而又可以促进房颤的发生和维持[14]。有研究[15]通过房颤猪模型发现，随着二尖瓣返流持续时间延长和心房纤维化程度增加，心房内不同区域的纤维化程度并不一致，这可能会影响传导速度而非有效不应期来促进房颤形成和发生。另有研究分析发现[16]，功能性二尖瓣返流是房颤复发的独立预测因子，伴有功能性二尖瓣返流的患者在射频消融术后房颤复发风险将显著增大。因此，房颤与功能性二尖瓣返流在临床上常相互促进，形成恶性循环，导致患者病情不断加重。

3功能性二尖瓣返流的评估和分类

超声心动图对于二尖瓣返流的诊断和评价具有重要意義，相关指南[17]也将经食管超声心动图作为Ⅰ类推荐的诊断方法。根据超声结果可将MR按照程度分为三类：轻度MR定义为MR/LA（MR/RA为MR彩色射流面积与LA面积之比）比值在0.1～0.2;中度MR定义为0.2～0.4;重度MR定义为≥0.4[6]。

房颤患者具有第一心音强弱不等，脉搏短绌，心律绝对不齐等特点[18]，这导致患者每个心动周期的返流量存在差异，因此其评价方式与窦性心律者应存在不同，但相关指南并未给出相关推荐。传统上为了准确和重复的评估房颤患者的心房和心室功能，临床常用的方法是对多个心脏循环进行平均测量。但这种方法操作费时费力，且结果往往取决于测量者所选取的心脏周期窗口，具有不确定性。Chen SC等[19]认为二尖瓣早期流入速度（E）与全心舒张压应变率（E'sr）之比是评价房颤患者心脏功能的一个有效参数，它可能比传统的临床和超声心动图参数对AF患者提供更多的预后益处（P=0.001）。另外，随着实时三维经食道超声心动图（3D TEE）技术的发展，临床医师对于二尖瓣返流的形成机制和可能的构造变化将会有更加直观的理解，尤其是彩色多普勒三维TEE对确定返流口的位置和二尖瓣返流的严重程度具有重要价值，是一种更加可靠的成像方法。未来还需要更多先进的诊断技术应用于临床之中，对于二尖瓣返流做出更加准确的诊断和评估。

4房颤合并功能性二尖瓣返流的治疗

2014 AHA/ACC临床指南根据二尖瓣返流程度给出了相关的治疗推荐[1]，对于房颤合并二尖瓣返流的患者，其治疗方案主要取决于临床症状和超声心动图的严重程度，而不应盲目选择外科瓣膜手术。对于早期无症状患者，临床首选药物控制。但对于房颤合并中重度功能性二尖瓣返流的患者，先选择控制二尖瓣返流（手术或导管技术）逆转心房重构以恢复窦律，还是先解决房颤问题（射频导管消融术或电化学复律术）维持窦律进而减缓瓣环重构和二尖瓣返流进展仍存在争议，是当前临床治疗的难题。已有研究表明，在房颤合并功能性二尖瓣返流的患者中，使用抗心律失常药物或实施射频消融术等进行房颤心律转复后，功能性二尖瓣返流状况有了明显的好转。有研究[20]发现在心脏同步化治疗后，窦性心律患者功能性二尖瓣返流改善情况明显好于房颤患者，这说明房颤对于功能性二尖瓣返流心脏同步化治疗有不良影响，并提示心房的窦律控制可作为患者潜在治疗靶点。另有研究[21]纳入房颤合并左心房扩张但左心室功能和大小正常的患者，发现在肺静脉隔离术后患者二尖瓣返流严重程度有明显改善，这提示二尖瓣手术对于房颤合并严重功能性二尖瓣返流患者并非必要，而肺静脉隔离可能是一个合适的治疗方案。

因存在瓣环的扩大，房颤合并功能性二尖瓣返流患者行二尖瓣瓣环成形术将是一个合适的选择。Vohra HA等[22]研究表明二尖瓣瓣环成形术对于房颤继发瓣环扩张患者有着良好的中期结果，试验对20例房颤继发重度二尖瓣返流的患者行二尖瓣修复手术联合心律转复的操作（如迷宫式手术和肺静脉隔离术），平均随访18个月，结果显示随访期间无住院及死亡病例，经胸超声心动图发现术后2例患者出现轻微二尖瓣返流，其余18例无二尖瓣返流，平均左室舒张末期和平均左室收缩末期直径较术前皆有显著缩小（P<0.005），左心房大小显著减小（P=0.03）。该试验证明了对于房颤继发重度功能性二尖瓣返流的患者，瓣环成形术显示出较好的中期生存率和超声心动图结果，但其远期效果有待进一步随访研究。对于此类患者，早期的诊断对于临床治疗具有重要意义，尽早选择适当的治疗措施进行窦律的恢复和维持，可以逆转功能性二尖瓣返流和减少临床症状，提高患者的生命质量。目前对于房颤合并功能性二尖瓣返流的患者，临床指南并没有给出相关的具体治疗推荐，因此仍需要进一步开展大规模试验来指导临床选择合适的治疗方案。

5總结

目前临床上越来越多的房颤患者合并有功能性二尖瓣返流，其相关发病机制、诊断与评估以及治疗方案逐渐得到了更多的重视。房颤引起心肌及瓣环结构异常，造成功能性二尖瓣返流，而二尖瓣返流反之又可诱导房颤的发生，二者互为因果，形成恶性循环。但目前关于房颤与功能性二尖瓣返流的确切相互作用机制尚不清楚，仍需进一步研究。在心房功能性二尖瓣返流的诊断与评估方面，经食管超声心动图常作为主要手段，但随着三维技术的发展，未来二尖瓣返流的诊断将更加的准确和直观。对于房颤合并功能性二尖瓣返流患者，常通过药物、手术及射频消融术来进行治疗。而近期研究发现射频消融术等控制窦性心律的方法可在一定程度上逆转心房重构，减轻甚至完全缓解二尖瓣返流状况，且伴有更少的并发症。该疗法显现出了更好的有效性和安全性，可以作为此类患者治疗的未来发展方向。但关于这方面的研究多为回顾性试验且患者例数较少，因此还需要更多深入的研究以探寻最佳的临床治疗方案。

参考文献：

[1]Nishimura RA，Otto CM，Bonow RO，et al.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2014，148（1）：e1-e132.

[2]Nkomo VT，Gardin JM，Skelton TN，et al.Burden of valvular heart diseases：a population-based study[J].Lancet，2006，368（9540）：1005-1011.

[3]Enriquezsarano M，Akins CW，Vahanian A.Mitral regurgitation[J].American Journal of Cardiology，2009，45（3）：720.

[4]Alexopoulos D，Vlachakis P，Lekakis J.Triple Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation Patients Undergoing PCI：a Fading Role[J].Cardiovasc Drugs Ther，2017，31（3）：319-324.

[5]Kihara T，Gillinov AM，Takasaki K，et al.Mitral regurgitation associated with mitral annular dilation in patients with lone atrial fibrillation：an echocardiographic study[J].Echocardiography，2009，26（8）：885-889.

[6]Gertz ZM，Raina A，Saghy L，et al.Evidence of atrial functional mitral regurgitation due to atrial fibrillation：reversal with arrhythmia control[J].J Am Coll Cardiol，2011，58（14）：1474-1481.

[7]Saito C，Minami Y，Arai K，et al.Prevalence，clinical characteristics，and outcome of atrial functional mitral regurgitation in hospitalized heart failure patients with atrial fibrillation[J].J Cardiol，2018，72（4）：292-299.

[8]Bertrand PB，Schwammenthal E，Levine RA，et al.Exercise Dynamics in Secondary Mitral Regurgitation：Pathophysiology and Therapeutic Implications[J].Circulation，2017，135（3）：297-314.

[9]Ducas RA，White CW，Wassef AW，et al.Functional mitral regurgitation： current understanding and approach to management[J].Can J Cardiol，2014，30（2）：173-180.

[10]van Rosendael PJ，Katsanos S，Kamperidis V，et al.New insights on Carpentier I mitral regurgitation from multidetector row computed tomography[J].Am J Cardiol，2014，114（5）：763-768.

[11]Sharma S，Lardizabal J，Monterroso M，et al.Clinically unrecognized mitral regurgitation is prevalent in lone atrial fibrillation[J].World Journal of Cardiology，2012，4（5）：183-187.

[12]Grigioni F，Benfari G，Vanoverschelde JL，et al.Long-Term Implications of Atrial Fibrillation in Patients With Degenerative Mitral Regurgitation[J].J Am Coll Cardiol，2019，73（3）：264-274.

[13]Liang JJ，Silvestry FE.Mechanistic insights into mitral regurgitation due to atrial fibrillation："Atrial functional mitral regurgitation"[J].Trends Cardiovasc Med，2016，26（8）：681-689.

[14]Kim DH，Heo R，Handschumacher MD，et al.Mitral Valve Adaptation to Isolated Annular Dilation： Insights Into the Mechanism of Atrial Functional Mitral Regurgitation[J].JACC Cardiovasc Imaging，2019，12（4）：665-677.

[15]Li B，Luo F，Luo X，et al.Effects of atrial fibrosis induced by mitral regurgitation on atrial electrophysiology and susceptibility to atrial fibrillation in pigs[J].Cardiovasc Pathol，2019（40）：32-40.

[16]Qiao Y，Wu L，Hou B，et al.Functional mitral regurgitation： predictor for atrial substrate remodeling and poor ablation outcome in paroxysmal atrial fibrillation[J].Medicine （Baltimore），2016，95（30）：e4333.

[17]Nishimura RA，Otto CM，Bonow RO，et al.2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2017，70（2）：252-289.

[18]Faletra FF，Berrebi A，Pedrazzini G，et al.3D transesophageal echocardiography： A new imaging tool for assessment of mitral regurgitation and for guiding percutaneous edge-to-edge mitral valve repair[J].Prog Cardiovasc Dis，2017，60（3）：305-321.

[19]Chen SC，Lee WH，Hsu PC，et al.Association of the Ratio of Early Mitral Inflow Velocity to the Global Diastolic Strain Rate with a Rapid Renal Function Decline in Atrial Fibrillation[J].PLoS One，2016，11（1）：e147446.

[20]van der Bijl P，Vo NM，Leung M，et al.Impact of atrial fibrillation on improvement of functional mitral regurgitation in cardiac resynchronization therapy[J].Heart Rhythm，2018，15（12）：1816-1822.

[21]Udo EO，Hassink RJ，Udo EO，et al.Pulmonary vein isolation as a treatment for severe atrial functional mitral regurgitation in a patient with atrial fibrillation[J].International Journal of Cardiology，2014，175（3）：578-579.

[22]Vohra HA，Whistance RN，Magan A，et al.Mitral valve repair for severe mitral regurgitation secondary to lone atrial fibrillation[J].Eur J Cardiothorac Surg，2012，42（4）：634-637.

收稿日期：2019-5-23;修回日期：2019-6-3

編辑/成森