甲状旁腺肃清术对继发性甲状旁腺功能亢进的疗效评价

李 伟， 刘冰洋， 单成祥， 饶文胜， 张 伟， 仇 明

（海军军医大学附属长征医院普外三科，上海 200003）

继发性甲状旁腺功能亢进 （secondary hyperparathyroidism,SHPT）的手术治疗方式目前仍缺乏统一标准。传统的术式包括甲状旁腺部分切除（subtotal parathyroidectomy,SPTX）、甲状旁腺全切除（total parathyroidectomy,TPTX）以及甲状旁腺全切除+自体甲状旁腺移植 （total parathyroidectomy with autotransplantation,TPTX+AT）。其中，SPTX 术中保留的甲状旁腺难以量化控制，因而开展较少。研究较多的TPTX及TPTX+AT两种术式，在随访过程中发现，仍存在术后持续性高甲状旁腺素血症或复发的问题[1-2]。为此，本课题组提出SHPT的外科治疗新策略，甲状旁腺肃清术 （purge parathyroidectomy,PPTX）[3]，旨在更彻底地切除甲状旁腺组织，降低SHPT复发风险。目前PPTX与传统术式（包括TPTX及TPTX+AT）在手术效果及安全性方面孰优孰劣尚无定论。现对我院49例SHPT病例进行回顾性研究。

资料与方法

一、一般资料

对2010年1月至2017年11月在我院行甲状旁腺切除术的49例SHPT病人进行回顾性分析。根据手术方式分为两组。TPTX和TPTX+AT是目前SHPT应用广泛的两种手术治疗方式。两种术式6例TPTX及10例TPTX+AT，共16例为传统手术组。PPTX术式33例为PPTX组。以上病例均符合SHPT外科治疗指征：①对钙敏感受体激动剂、维生素D及类似物等药物抵抗，内科治疗无效，且血全段 PTH（intact parathyroid hormone,iPTH）＞800 ng/L；②超声检查提示至少1个甲状旁腺增大，且直径＞1 cm或最大体积＞300 mm3或99mTc-MIBI显示高密度浓缩影；③耐受全身麻醉手术；④有典型的临床表现，包括异位钙化，严重的骨痛、骨质疏松、肌痛、皮肤瘙痒等。以上4条至少满足前3条。本研究病人无甲状旁腺手术史，无严重器官功能衰竭不能耐受手术者。两组病人性别、年龄、体质量指数（body mass index,BMI）、透析时间和术前血肌酐、血钙、血磷、血iPTH[4]差异均无统计学意义（见表1）。

二、手术方法

所有手术均由同一团队完成。取颈部5～6 cm弧形切口，逐层分离切开暴露甲状腺。沿甲状腺被膜分离，结扎甲状腺中静脉及下极血管，保留甲状腺上极血管，将腺体掀起后可见甲状旁腺组织。

PPTX组通过甲状旁腺切除联合颈部清扫，切除所有甲状旁腺以及可能存在的异位、额外甲状旁腺。在切除所有甲状旁腺、暴露并保护喉返神经后进行颈部清扫，类似于甲状腺癌中央区淋巴结清扫，即上至甲状软骨，外侧至颈动脉鞘，下至无名动脉，深达食管表面。切除此范围内的淋巴脂肪组织及胸腺上极，切除组织送病理检查[3]。

TPTX术中所见所有甲状旁腺。TPTX+AT是在TPTX后，取外观接近正常的腺体切成1 mm3小块，取10～20块种植于非动静脉内瘘侧前臂肌肉中[5]。

三、指标

①一般资料：见表1。②术中指标：术中切除甲状旁腺个数、甲状旁腺最大径（体积最大甲状旁腺长径、切除≥4枚甲状旁腺例数所占百分比。③术后随访：术后iPTH变化及手术效果评价（术后持续性SHPT发生率、复发率、手术失败率）。④手术安全性评价：近期安全性评价（术后暂时性低iPTH血症发生率）及远期安全性评价（术后持续性低iPTH血症发生率，术后低钙血症程度分级）。

血钙＜2.11 mmol/L为低钙血症。持续性SHPT定义为术后第1天血iPTH＞正常值上限5倍 （325 ng/L）并持续升高，复发定义为非持续性SHPT病人在术后6个月随访期血iPTH持续升高＞正常值上限5 倍（325 ng/L）[6]。 术后血 iPTH＜15 ng/L，6 个月内为暂时性低iPTH，6个月后为持续性低iPTH。

四、统计学方法

用SPSS 20.0统计软件进行分析。计量资料满足正态性，以均数±标准差表示；非正态以中位数表示。计数资料以例数表示。率以百分比（例数/总例数，%）表示。计量资料满足正态性及方差齐性，采用成组t检验；非正态采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料采用卡方检验，例数较少时采用Fishert精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、手术情况

PPTX组1例切除5枚甲状旁腺，3例探查切除3枚甲状旁腺，余29例切除4枚。传统手术组2例（为TPTX+AT）术中探查到3枚甲状旁腺并切除，其余病例均探查切除4枚。两组切除甲状旁腺数≥4枚的病人所占比例差异无统计学意义（见表2）。PPTX组中，7例切除的中央区组织病理发现甲状旁腺组织。

表1 术前一般资料

二、手术效果评价

（一）手术效果比较

PPTX组1例持续性SHPT，术后于锁骨上三角发现第5枚甲状旁腺。传统手术组2例持续性SHPT，TPTX及TPTX+AT各1例，其中TPTX+AT病人术中只发现3枚甲状旁腺。PPTX组1例复发，术中仅发现3枚甲状旁腺；传统手术组共2例复发，均为TPTX+AT。综上，PPTX组2例与传统手术组4例均手术失败。两组持续性SHPT、复发及手术失败的比例差异无统计学意义（见表3）。

表2 切除甲状旁腺比较

表3 手术效果比较

（二）手术成功效果分析

手术失败的病人均存在大量甲状旁腺残留，包括复发的移植物、异位甲状旁腺和额外甲状旁腺，对术后iPTH的影响远大于潜在的甲状旁腺细胞。为探讨PPTX切除潜在甲状旁腺细胞对术后iPTH的影响，对随访6个月内手术成功的病人iPTH进行分析。结果发现，两组术前iPTH、术后第1天iPTH及术后第1天iPTH下降率差异均无统计学意义，而随访至术后6个月的PPTX组病人iPTH显著低于传统手术组（P=0.013）（见表 4）。

三、术后低钙和其他并发症

根据术后症状及用药情况进行低钙血症分级。未补充钙剂为无，口服补钙后无低钙症状为轻，透析前需静脉推注葡萄糖酸钙或间断静脉滴注葡萄糖酸钙为中，需每天静脉补充钙剂为重。PPTX病人术后口服补钙剂量显著高于传统手术组 （P=0.003）。然而两组病人术后暂时性及持续性低iPTH的发生率及低钙血症的严重程度差异无统计学意义（P＞0.05）（见表5）。 术后6个月随访病人均未出现抽搐、心律失常、骨折等严重低钙情况，无重度低钙血症发生。

两组术后均未发生颈部血肿、饮水呛咳、声音嘶哑、吞咽困难等并发症。

表4 手术成功病人iPTH变化情况

表5 手术成功病人术后低iPTH及低钙血症相关情况

讨 论

目前，SHPT外科治疗常用的术式包括TPTX和TPTX+AT两种。Liu等[7]对TPTX与TPTX+AT两种术式治疗SHPT术后复发率进行荟萃分析发现，与TPTX+AT相比，TPTX可显著降低术后复发率。然而仍有部分TPTX病人术后短期iPTH高于理想范围[8]，术后2年复发率可高达30%[1]。传统术式治疗SHPT失败的主要原因是术后仍存在分泌功能的甲状旁腺细胞巢或腺体组织，在慢性肾脏病内环境刺激下，继续增殖而保持高分泌状态。TPTX术后甲状旁腺来源主要包括残留甲状旁腺、异位甲状旁腺及额外高分泌功能甲状旁腺。甲状旁腺的胚胎发育过程显示，异位甲状旁腺及额外甲状旁腺主要分布于甲状软骨至胸腺水平、颈动脉鞘内侧围成的颈中央区[9]。此外，Okada等[10]对术后持续性SHPT及复发的病人分析，发现术中遗漏的甲状旁腺最常见于初次手术所及甲状腺周围，与甲状腺癌中央区清扫的区域一致，包括胸腺舌叶及纵隔。基于此，本课题组又提出新的策略[3]，PPTX除切除肉眼可见的甲状旁腺外，还可扩大范围来切除潜在的额外或异位甲状旁腺腺体、细胞巢。在清除颈部iPTH分泌来源的基础上，考虑通过自体前臂移植方式实现iPTH的人工调控。且本课题组前期单纯PPTX手术后随访发现，并不会引起严重低钙血症等并发症发生[3]。通过本院伦理委员会审批，取得病人及家属同意后，本课题组又开展30余例单纯PPTX。对PPTX与传统术式的手术效果进行回顾性比较，发现PPTX降低SHPT病人iPTH的长期效果更优，但同时需补充更多的钙剂。

Li等[11]对TPTX与TPTX+AT的手术疗效进行系统性评价及荟萃分析，所纳入的研究TPTX组持续性SHPT发生率波动范围为0～42.1%，TPTX+AT组持续性SHPT发生率波动范围为0～4.2%；纳入所有研究TPTX组复发的发生率波动范围为0～5%，TPTX+AT组复发的发生率波动范围为0～50%。由于不同研究之间的手术效果差异较大，因此目前难以实现SHPT的标准化治疗。本研究PPTX组和传统手术组持续性SHPT发生率分别为3.0%和12.5%，复发率分别为3.1%和14.3%，发现两组数值之间差异无统计学意义。分析手术失败的原因发现，PPTX在非中央区存在异位甲状旁腺或额外甲状旁腺的病人中并无显著优势，即切除的中央区可能残留的甲状旁腺组织并不能抵消术中漏切的甲状旁腺的分泌功能。然而如前所述，中央区甲状旁腺异位发生率远高于非中央区，更大样本的研究可能得出不同的结论。对两组手术成功病人进行效果分析发现，PPTX组术后6个月的iPTH更低，提示PPTX在持续降低iPTH方面效果更优。这一结果与PPTX切除中央区可能残留的旁腺组织有关。

日本透析治疗学会联合日本肾脏病学会于2013年推荐将内科治疗的慢性肾脏病病人iPTH控制在60～240 ng/L，认为iPTH在此范围内对远期生存获益较大[12]。然而目前外科界尚缺乏公认的SHPT术后iPTH控制范围的标准[13]。一方面，外科治疗的病人术前iPTH较高且药物反应差，临床上缺乏量化切除的方法使SHPT病人术后iPTH恰好在内科医生建议的范围内。另一方面，新近研究表明，如能将慢性胃病病人的iPTH水平维持在更低水平，如参考值下限以下，反而会给SHPT病人带来更大收益，降低心血管事件引发的死亡率，改善预后[14]。为此，本研究参照 Schlosser等[6]的研究，结合我院血iPTH正常参考值范围15～65 ng/L，将＜15 ng/L作为低iPTH。在及时补充钙剂的情况下，两组术后暂时性及持续性低iPTH的发生率差异无统计学意义，低钙血症的严重程度差异亦无统计学意义。即与传统手术相比，PPTX并不会造成严重的手术并发症。

本研究PPTX手术是今后PPTX结合AT的第一步。其理想效果是彻底清除颈部甲状旁腺组织而转移到前臂皮下进行调控。通过甲状旁腺位置的转换使调控更安全和简单。将透析病人内环境刺激对甲状旁腺增生的不可控性调节变成人为可控的方式，具有重要的临床应用价值。

本研究仍有一些不足之处。首先是回顾性临床研究，病人手术前、后症状改善情况等可能存在回忆偏倚，故只纳入客观指标进行统计分析。其次传统手术组各术式样本例数较少，未分别对各术式进行评价。此外，对中央区切除组织中iPTH的表达水平还需进一步的分子实验检测。

PPTX能持续降低术后iPTH，相应地术后需补充更大剂量的钙剂，经口服补钙治疗后不出现严重低钙血症。术前口服钙剂依从性差或有肾移植意愿的病人可考虑在PPTX基础上联合AT，手术效果有待后续临床研究报道。