阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与代谢综合征的相关性研究

魏嘉洁 矫杰 周迎生 魏永祥 房芳

睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指每晚 7 h 睡眠过程中呼吸暂停反复发作30 次以上或者睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)≥5次/h 并伴有嗜睡等临床症状的一种病理生理综合征[1-2]。代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的主要组成成分是中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损，高TG 血症及HDL-C 血症为特点的血脂紊乱以及高血压[3]。

OSAHS 与肥胖之间的关系已得到公认，既往同样有研究表明OSAHS 与高血压[4]、胰岛素抵抗[5]及血脂异常[6]等心血管病风险因素之间可能也是相关的，这些因素也恰恰是MS 的病因及重要组分。目前二者之间相关性尚不能完全明确。本研究通过分析不同程度的OSAHS 组及非OSAHS 组患者的各项指标，来综合探讨OSAHS 与MS 之间的相关性。

资料与方法

1.研究对象 选取2008年1月至2018年8月，北京安贞医院收治的1 042 例患者，均于我院睡眠中心行多导睡眠图(polysomnography，PSG)，其中OSAHS 组842 例，并按照AHI 分为三个亚组，分别为轻度 OSAHS 组 320 例、中度 OSAHS 组 224 例、重度 OSAHS 组 298 例；另选 AHI＜5 且年龄、性别与OSAHS 组相匹配的患者为对照组(200 例)。所有患者均测身高、体质量、腰围、血压，并检测FPG、血脂、尿酸、肝肾功能、HbA1c 等指标。

(1)OSAHS 诊断：参考1999年美国睡眠医学会及2011年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南[1-2]中的诊断标准，临床上有典型的夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、日间嗜睡等症状，整夜监测不少于7 h 睡眠过程中，AHI≥5 次/h 可诊断，分度标准为AHI 5～15 为轻度，＜15～30 为中度，＞30 为重度。

(2) MS 诊断：中华医学会糖尿病学分会(Chinese diabetes society，CDS)在最新的 2013 版中国糖尿病防治指南中，根据我国人群 MS 的流行病学资料分析，在2004年的基础上，对 MS 的组分量化指标进行修订。目前我国MS 的具体诊断标准如下：①腹型肥胖，男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm；②高血糖，FPG≥6.1 mmol/L 或糖负荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L 及(或)已确诊为糖尿病并治疗者；③高血压，血压≥130/85 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)及(或)已确认为高血压并治疗者。④TG≥1.7 mmol/L；⑤空腹 HDL-C＜1.04 mmol/L。以上具备三项或三项以上即可诊断[3]。

(3)排除标准：①有肺部疾病的患者如慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、间质性肺炎、慢性呼吸衰竭等，既往接受过持续气道正压呼吸机通气或者相关外科治疗患者；②中重度的肝肾功能不全；③慢性失眠患者；④急性或严重心脑血管疾病；⑤继发性糖尿病、高血压患者；⑥妊娠或哺乳期女性、明确诊断或可疑的精神科疾病。

2.方法 入选患者均测量身高、体质量、腰围、血压，计算BMI，并禁食8 ～10 h 后于晨起采集肘静脉血，检测 HbA1c、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、血肌酐、UA、丙氨酸转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等。采用美国伯乐 VARIANTⅡ HbA1c分析仪检测HbA1c。采用美国贝克曼自动生化仪AU5400 检测肝肾功能、血脂等。

3.多导睡眠仪监测 所有受试者均完成多导睡眠监测，检查当天禁服咖啡因、镇静剂、催眠药及饮酒。睡眠呼吸诊疗系统整夜监测至少7 h，记录口鼻气流、胸腹呼吸运动、脉搏血氧饱和度、鼾声、体位等指标。数据自动存储、处理并人工分析AHI，血氧饱和度等指标。

4.统计学分析 采用SPSS 22.0 统计软件处理数据。正态分布计量资料以均数±标准差表示，非正态分布资料采用中位数(M)及四分位数间距(P25，P75)表示，两组间比较采用方差分析，然后采用LSD 法对组间均数作两两比较；方差不齐用非参数检验，对照组与轻中重度0SAHS 组比较采用多个独立样本Kruskal-Wallis 非参数检验；两变量之间的相关性分析采用Spearman 检验；采用Logistic 回归分析进行单因素和多因素分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.OSAHS 组与对照组一般指标比较 总OSAHS 组与对照组相比，体质量、腰围、BMI、AHI、TG、ALT、HbA1c、FPG、UA、HGB、AST 水平明显升高(P＜0.05)，最低血氧饱和度及HDL-C 明显降低(P＜0.01)。重度 OSAHS 组体质量、BMI、腰围高于中度组、中度组高于轻度组、轻度组高于对照组，且差异均有统计学意义(P＜0.05，表1)。

表1 两组一般指标比较[，M(QR)]

表1 两组一般指标比较[，M(QR)]

注：与对照组比较，aP＜0.05；与轻度 OSAHS 组比较，bP＜0.05；与中度 OSAHS 组比较，cP＜0.05

项目 对照组(n=200)OSAHS 组(n=1042)轻度 OSAHS 组(n=320)中度 OSAHS 组(n=224)重度 OSAHS 组(n=298)总OSAHS 组(n=842)性别/(男/ 女) 140/60 222/98 177/47ab 243/55ab 642/200年龄/岁 52±10 54±12 54±11 52±12 54±11收缩压/mmHg 130(120，141) 130(120，141) 132(120，145) 134(121，144) 131(120，144)舒张压/mmHg 80(70，90) 80(70，88) 80(72，90) 80(73，91)b 80(71，90)BMI/(kg/m2) 25.9±3.0 27.8±3.8a 28.7±3.7ab 29.9±4.0 abc 28.8±3.9a腰围/cm 92±9 96±11a 99±9ab 103±10abc 99±11a AHI 2.5(1.0，3.3) 9.1(7.3，11.6) a 21.4(17.7，25.5)ab 46.5(36.7，58.5)abc 20.6(10.6，38.3)a最低血氧饱和度 91(89，92) 87(84，89) a 83.5(79，86)ab 76(67，82)abc 84(76，87)a HGB 143±15 144±15 146±16 a 148±16 ab 146±16a ALT/(IU/L) 22(16，32) 25(17，37) 25(18，36) 25(18，37)a 25(18，36)a AST/(IU/L) 21(16，26) 21(18，27) 22(18，27) 22(18，28) 22(18，27)a UA/(μmol/L) 362.4±93.6 376.1±92.6 369.6±86.5 394.9±95.2abc 381.0±92.5a TG/(mmol/L) 1.45(1.04，2.05) 1.59(1.14，2.39) 1.72(1.16，2.39)a 1.84(1.29±2.75)ab 1.74(1.20，2.53)a TC/(mmol/L) 4.48±1.00 4.39±1.07 4.40±1.07 4.51±1.04 4.43±1.06 HDL-C/(mmol/L) 1.06(0.90，1.21) 1.04±0.23a 1.02±0.22a 0.98±0.23ab 0.98(0.85，1.15)a LDL-C/(mmol/L) 2.73±0.88 2.63±0.87 2.64±0.88 2.70±0.81 2.66±0.85 HbA1c/% 5.7(5.3，6.4) 6.0(5.6，6.7)a 6.0(5.6，7.0)a 6.0(5.6，6.8)a 6.0(5.6，6.9)a FPG/(mmol/L) 5.52(5.09，6.65) 5.71(5.18，6.78) 5.91(5.16，6.98) 5.85(5.32，6.84)a 5.82(5.21，6.84)a

2.OSAHS 组各组与对照组 MS 指标比较OSAHS 各组的MS 患病率均明显高于对照组，而随着OSAHS 程度的加重，伴有多个(≥3 个)MS 组分的比例也逐渐增加。见表2。

表2 两组的MS 及MS 组分比较[n(%)]

3.OSAHS 与MS 及其各组分的相关性分析 对所有患者进行AHI 与MS 及超重、高血压、血脂异常、高血糖的Spearman 相关分析，结果显示，AHI 与MS、腹型肥胖、高血压、血脂异常均呈明显正相关(r=0.243、0.211、0.125、0.196，P＜0.01)。

4.Logistic 回归分析 以 MS 为因变量，以OSAHS 为自变量进行单因素Logistic 分析显示，OSAHS 对于MS 的患病有明显影响，总OSAHS 组患者的MS 患病风险是对照组的3 倍左右(OR=3.077)。进一步Logistic 分析，定义分类协变量，OSAHS 各组均以对照组为参照，研究MS 的患病风险，最后得出随OSAHS 的严重程度逐渐升高，其MS 的患病风险也逐渐增加，轻、中、重OSAHS 组患MS 的风险分别是对照组的 2.1 倍、3.4 倍、4.7 倍(OR=2.084，3.426，4.691)，见表3。

表3 单因素Logistic 回归分析

在进一步多因素Logistic 回归分析中，以MS 为因变量，选择临床意义较为显著且与MS 相关的因素：OSAHS、年龄、性别、收缩压、舒张压、身高、体质量、BMI、UA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、空腹血糖为自变量进行Logistic 回归分析，OSAHS 进入方程，提示其可能是MS 的危险因素 (OR=1.638，P＜0.05)。

讨 论

虽然病理生理机制不尽相同，但OSAHS 与MS的病因多有重叠，且同为心血管系统疾病的危险因素，极大地危害了患者的健康。本研究着重探讨我国患者OSAHS 与MS 及MS 组分数量之间的关系，希望能进一步认识OSAHS 对于MS 及其组分聚集的影响，从而进一步了解二者与心脑血管病之间的关系。

本研究发现OSAHS 组与对照组相比，体质量、BMI、腰围水平明显升高，重度OSAHS 组体质量、BMI、腰围高于中度组、中度组高于轻度组、轻度组高于对照组。提示肥胖与OSAHS 的发生有密切关系。肥胖患者易发生OSAHS 的主要机制包括脂肪堆积造成上气道解剖学狭窄，同时肥胖患者可出现胸廓活动受限，引起限制性通气障碍，加重 OSAHS症状[7]。此外本研究发现AHI 与腹型肥胖呈正相关，随着OSAHS 程度的加重，腹型肥胖的发生率由79.1%(轻度 OSAHS 组) 升到了 90.3% (重度OSAHS 组)。这也可以很好的解释，临床中遇到的肥胖患者往往更易合并有严重的OSAHS。国外一项对鼾症者的研究显示，多导睡眠指数与中心性肥胖相关，腰围与 AHI 独立相关[8]。Busetto 等[9]对17 例男性患者采用胃内球囊减肥术，结果提示患有睡眠呼吸暂停的肥胖受试者中，体质量减轻约为基线体质量的15%可显著增加咽部横截面积，并显著改善OSAHS。这一结果也从侧面证实了肥胖对于OSAHS 发生发展的促进作用。

许多研究已经证实OSAHS 与高血压独立相关，一项西欧三国13 057 例患者的研究中发现，在控制了年龄、性别、肥胖、吸烟、饮酒、生活压力以及心脏和肾脏疾病等可能的混杂影响后，OSAHS 是高血压的独立风险因素[10]。OSAHS 患者夜间反复低氧血症和高碳酸血症，这会引发交感神经活性增高及血管内皮功能受损等多种机制导致血压升高。但本研究中发现OSAHS 组与对照组的收缩压、舒张压并无明显统计学差异，考虑可能与入选时并非都是初治的患者，部分已接受降压药物治疗有关。基于降压药物对统计结果有影响的考虑，本研究对患者的高血压病史做了进一步统计分析，结果发现随OSAHS程度的加重，其高血压的发病率也逐渐增加，重度组(89.3%)明显高于轻度组(78.1%)。而既往研究也提示，重度OSAHS 患者高血压患病率为53%[11]，这一研究结果略低于本研究结果，考虑可能与样本量及人种等有关。近期有研究证实，持续正压通气治疗可改善OSAHS 合并高血压患者生活质量[12]。

OSAHS 患者常合并有脂代谢异常。但本研究中发现OSAHS 组与对照组的LDL-C 水平并无明显统计学差异，这与既往的研究结果不符，考虑可能与入选时部分患者已接受他汀类药物治疗有关，也可能与样本量有关。本研究发现OSAHS 组与对照组相比 TG 水平明显升高，HDL-C 明显降低。而Drager 等也曾得出过类似结果[13]。很多研究已提出OSAHS 可以通过多种途径诱导血脂异常，但直接的因果关系尚未明确[14]。Savransky 等通过动物模型证实，慢性间歇性缺氧可诱导肝脏SCD 过度表达，可导致较高的TG 和LDL-C 水平[15]。

本研究发现OSAHS 组与对照组相比HbA1c、FPG 水平明显升高，重度、中度OSAHS 组的糖代谢异常发生率高于轻度组及对照组。Meslier 等[16]发现494 例OSAHS 患者中2 型糖尿病和糖耐量异常的发生率分别为30.1%和20.0%，且胰岛素敏感性随着睡眠呼吸暂停严重程度的增加而降低。OSAHS 引起糖代谢异常的主要机制为胰岛素抵抗，导致T2DM 的发生，并进一步加重心血管后遗症[17]。

西班牙、印度、日本等地OSAHS 患者MS 患病率为40%～80%[18-20]，而在本研究发现OSAHS 各组的MS 患病率均明显高于对照组(48.5%)，且重度组(81.5%)明显高于轻度组(66.3%)。同样也与Coughlin 等[21]结果类似。本研究多因素 Logistic 回归分析中也证实了OSAHS 可能是MS 的危险因素，且OSAHS 组患者的MS 患病风险是对照组的3 倍左右。这就表明OSAHS 不仅为MS 的危险因素而且存在程度-效应关系，患MS 的风险随OSAHS 的严重程度的升高而升高，重度OSAHS 组患MS 的危险性是对照组的近5 倍。这也可以解释临床中OSAHS 越严重的患者合并MS 的概率就越高。近年有基础研究证实，OSAHS 的小鼠模型中，慢性间歇性低氧会刺激胰岛素的分泌，引起胰腺组织损伤和细胞凋亡，此外这种组织间歇缺氧再氧合会产生过多活性氧(ROS)导致氧化应激，促进炎症因子(如 TNF-α、IL-1β、IL-6)的增加，最终导致胰岛素抵抗[22]。也有研究表明OSAHS 可独立于肥胖，引发胰岛素抵抗[23]。而MS 也称胰岛素抵抗综合征[24]，胰岛素抵抗是其发病基础及病理特征。故这也从一定程度上解释了OSAHS 患者MS 患病率增加的原因。

另外，本研究发现随着OSAHS 程度的加重，合并多个MS 的组分的比例也逐渐增加，尤其是中重度OSAHS 组，合并3～4 个MS 的组分的比例较轻度组及对照组明显增加。既往一项前瞻性5128 例无冠心病、卒中的患者长期随访研究表明，具备2、3、4个MS 组分患者患冠心病的风险分别增高2.34、2.88 和3.44 倍；患卒中的风险分别增高1.17、2.06和1.54 倍[25]。也有研究提示上气道手术术后OSAHS 患者颈动脉血管壁弹性等动脉硬化相关指标有所改善，可能对心血管系统有保护性作用[26]。综上，提示OSAHS 可能使得多个MS 组分聚集存在，并进一步增加心脑血管病的风险。

综合本研究及既往研究结果提示OSAHS 在MS的发生、发展中起着重要作用，OSAHS 慢性间歇性低氧、高碳酸血症和睡眠碎片伴睡眠丧失可能是MS的引发或促进的因素，MS 各组分也反作用于OSAHS，二者互为因果，互相促进，形成恶性循环。同时也发现，OSAHS 可使得作为心血管病风险因素的MS 组分聚集存在，增加心血管事件的发生。其复杂的关系仍有待阐明。本研究也提示临床医师，应系统地评估OSAHS 中是否存在代谢异常，反之对于MS 的患者，及时进行多导睡眠监测，明确有无OSAHS 并有效治疗，打破这种恶性循环，将能够很大程度上减少急性心脑血管事件风险。