醒脑静注射液联合低分子肝素治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病的临床研究

庞国忠，孙爱芹，刘文帅，宋新峰

1.德州市人民医院ICU，山东德州 253000；2.德州学院医药与护理学院，山东德州 253000

急性一氧化碳中毒是常见的生活性和职业性中毒，部分患者在急性症状好转后会发生急性一氧化碳中毒迟发性脑病，其发生机制尚不清楚，无特效治疗。早期足疗程高压氧可能降低DEACMP发生率，并对DEACMP有治疗作用[1]，但总体疗效欠佳。醒脑静注射液具有清除氧自由基、凉血活血、开窍醒脑功效，能缩短急性一氧化碳中毒患者昏迷时间[2]，该研究以2013年9月—2018年9月就诊该院的62例DEACMP患者为研究对象，旨在探讨醒脑静注射液联合低分子肝素在DEACMP治疗及降低并发症方面的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择在该院治疗的DEACMP患者 （诊断标准参照第6版《内科学》[3]），排除其他原因所致意识障碍，无高压氧治疗禁忌证，排除严重心肝肾及凝血功能障碍性疾病，62例患者入选，其中男38例，女24例，随机进入治疗组和对照组，每组31例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。该研究经院伦理委员会通过，患者均签署知情同意书。

表1 患者一般资料（±s）

表1 患者一般资料（±s）

注：纳入研究对象，治疗组与对照组比较，aP＞0.05。

组别 年龄（岁）假愈期（d）治疗组（n=3 1）对照组（n=3 1）昏迷时间（h）（5 8.2±1 0.4）a 5 7.4±7.9（2 2.4±1 9.2）a 2 2.6±1 8.3（1 6.5±1 1.4）a 1 7.1±1 3.2

1.2 方法

所有患者均给予常规治疗，包括高压氧、脱水、营养脑神经、纠正内环境紊乱等，治疗组加用醒脑静注射液（国药准字Z53021639）（20 mL静滴 qd）及低分子肝素钙（国药准字 H20063910）（4100U皮下注射q12h），疗程14 d。

研究期间进行神经功能评价（治愈：临床症状消失，神志清楚，高级神经中枢功能正常；显效：神志清楚，遗留不同程度神经功能减退症状；无效：症状无好转及死亡），定期完善下肢血管超声、D-二聚体、血栓弹力图等检查。彩超及检验项目分别由该院彩超室及检验科同一技术人员测定，技术人员并不知晓分组情况。

1.3 统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件处理数据，计量资料以（±s）表示，组间比较t检验，计数资料以频数和构成比（%）表示，组间比较χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床效果

患者均完成14 d疗程，14 d时治疗组有效率为83.87%，对照组为70.97%，两组间差异无统计学意义(χ2=2.783，P>0.05)。3个月时治疗组临床转归（93.55%）优于对照组（70.07%），差异有统计学意义（χ2=4.128，P<0.05）。 见表2。

表2 临床治疗效果比较

2.2 血栓栓塞及相关指标比较

治疗前两组血栓栓塞危险因素及并发症情况差异无统计学意义 （P＞0.05），14 d时治疗组 D-二聚体水平（3.23%）基本恢复正常，对照组（29.03%）异常率增加且明显高于治疗组，差异有统计学意义（χ2=6.364，P<0.05），对照组血栓弹力图异常率明显 （25.81%）高于治疗组（6.45%），差异有统计学意义（χ2=5.867，P＜0.05）；14 d 时对照组1例患者发生深静脉血栓形成，肌间静脉血栓形成发生率（12.90%）明显升高，与治疗组（3.23%）相比差异有统计学意义(χ2=5.486，P＜0.05)，见表 3。

3个月时治疗组D-二聚体异常率（6.45%）明显低于对照组（25.81%），差异有统计学意义（χ2=4.837，P＜0.05）；3个月时下肢肌间静脉血栓形成发生率（6.45%）明显低于对照组（16.13%），差异有统计学意义(χ2=5.292，P＜0.05)，虽然血栓弹力图异常率发生率亦较低，但与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05），见表 3。

表3 血栓栓塞并发症[n（%）]

2.3 不良反应

所有患者均完成14 d疗程，无明显不良反应。

3 讨论

急性一氧化碳中毒造成的死亡，占据全球意外死亡的首位[4]。一项对我国 2008年1月—2015年5月综合医院的meta分析显示，一氧化碳中毒占中毒疾病的9.46%[5]。急性一氧化碳中毒发病率较高，尽快改善组织缺氧及血红蛋白携氧能力是成功救治的关键，但是部分患者在急性症状缓解后出现一系列神经精神障碍，临床称之为DEACMP，其症状多与大脑额叶、脑海马、基底节，尤其是纹状体损害相关[6]。到目前为止，DEACMP的发生机制尚不清楚，研究认为[7-8]，DEACMP的发生是由一氧化碳与红细胞内血红蛋白竞争性结合造成组织缺血缺氧、再灌注-氧合损伤、氧化应激损伤、免疫炎症级联反应、神经递质紊乱、线粒体功能紊乱、神经营养微环境变化、细胞凋亡坏死所致。

DEACMP严重影响患者生活质量，防治DEACMP具有重要临床意义。但是，DEACMP迄今为止无特效治疗药物[9]，常规采取高压氧治疗、药物治疗和康复治疗等综合治疗，但是治疗效果不尽人意。张志宏[10]在对52例DEACM患者常规治疗的基础上联合参芎葡萄糖注射液 100 mL静脉滴注进行治疗，结果发现治疗效率分达到94.2%，优于常规治疗组的 67.3%(χ2=6.983，P＜0.05)。

醒脑静在治疗中枢神经系统疾病方面可发挥减轻炎症损伤、促进血管新生的作用，并可通过多个环节发挥对神经细胞凋亡的影响，包括抑制凋亡诱导的启动、调节凋亡相关基因表达、拮抗凋亡执行蛋白酶活化等[11-12]。高建强等[13]在常规治疗的基础上加用醒脑静辅助治疗34例DEACM患者，发现观察组（91.18%）总有效率高于对照组（70.59%），差异有统计学意义 (χ2=4.660，P＜0.05)。 有研究发现[14]，一氧化碳中毒后组织细胞缺氧，易引起血管内皮损伤、血小板活化、血液高凝等。何东元等[15]应用血栓弹力图来评估一氧化碳中毒患者血小板功能，发现急性一氧化碳中毒患者血栓弹力图主要检测参数异常。

基于前人的研究基础，该课题探讨了在加用醒脑静辅助治疗的基础上联合低分子肝素，观察对DEACM患者的治疗效果，经14 d治疗疗程后，治疗组患者临床转归明显改善，表现为3个月随访时神经功能好转率达83.87%，明显优于对照组的70.97%（P＜0.05），并且实验室检测D-二聚体异常升高、下肢静脉血栓形成及血栓弹力图异常发生率均明显下降，这与肖瑜[16]研究结果一致。上述研究结果提示醒脑静联合低分子肝素能明显降低血栓栓塞风险，且3个月时治疗组D-二聚体异常及下肢静脉血栓形成发生率仍明显低于对照组，提示其治疗益处可延续至随访3个月。但该研究在3个月随访时发现两组间血栓弹力图无明显差别，考虑不排除与病例数过少有关，可进一步增加病例数进行研究。

综上所述，该研究发现在常规治疗基础上联合醒脑静及低分子肝素能改善DEACMP患者预后，推测其可能通过抑制免疫炎症反应、抑制细胞凋亡、改善微循环等方面发挥治疗作用。鉴于该研究例数尚少，且观察时间不长，需进一步多中心大规模临床研究加以证实。