静脉溶栓治疗急性轻型缺血性脑卒中疗效观察

林敏 龚细礼

412200湖南师范大学附属湘东医院神经内科，湖南醴陵

静脉溶栓治疗是目前治疗急性缺血性脑卒中最有效的方法之一。轻型缺血性脑卒中在临床上很常见，由于其症状轻微，加之溶栓有一定的出血风险，因此大部分医生不会选择溶栓治疗，目前指南和专家共识均将轻型脑卒中作为溶栓的禁忌证。然而，在临床上部分未接受静脉溶栓的轻型脑卒中患者会出现症状加重或病情恶化的情况，最终遗留残疾。近年来，许多研究都表明急性轻型缺血性脑卒中可以接受静脉溶栓治疗，而且疗效较好，出血风险小[1]。美国AHA/ASA 2018年指南规定，对于时间窗内的轻型脑卒中患者，阿替普酶静脉溶栓可能是合理的，应对治疗风险和获益进行权衡[2]。我国常用的静脉溶栓药物有阿替普酶和尿激酶。尿激酶是第一代溶栓药物，2002年以陈清棠为首的国家九五攻关课题组研究表明，发病6 h内的急性缺血性脑卒中患者，采用尿激酶静脉溶栓治疗疗效满意，并写入了中国脑血管病治疗指南，而且尿激酶价格低廉，在我国基层医院使用非常广泛[3]。阿替普酶是第二代溶栓药物，又称重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)，不会产生纤溶亢进，出血不良反应较小，是目前国际上公认的治疗急性缺血性脑卒中的溶栓药物[4]。本研究采用阿替普酶和尿激酶治疗急性轻型缺血性脑卒中，观察其临床疗效和安全性，评估患者预后，从而提供更加安全有效的治疗手段。

资料与方法

2017年2月-2018年5月收治轻型缺血性脑卒中患者82 例，男38 例，女44例，平均年龄(65.2±8.6)岁。其中溶栓组44例，未溶栓组38例。

纳入标准：①年龄18～80 岁；②发病到接受治疗在6 h内；③神经功能缺损症状和体征持续时间＞1 h；④NIHSS 评分≤5分；⑤符合全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准，头颅CT排除颅内出血，无早期大面积梗死表现；⑥患者家属均签署知情同意书。

排除标准：①既往有颅内出血，包括蛛网膜下腔出血，近3 个月有头颅外伤史，近3 周有胃肠道出血或泌尿系出血，近2周内行外科手术，近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺；②近3 个月有心肌梗死或脑梗死病史，但腔隙性脑梗死除外；③严重心、肾、肝功能不全；④有外伤或活动性出血；⑤口服抗凝药，INR＞1.5，48 h 内接受过肝素治疗；⑥血小板计数＜100×109/L，血糖＜2.7 mmol/L；⑦收缩压＞180 mmHg，或舒张压＞100 mmHg；⑧不配合治疗者。

治疗方法：①溶栓组：发病4.5 h 内给予rt-PA，剂量为0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)，先静脉推注10%，剩余1 h 内滴完；发病4.5～6 h内给予尿激酶150万U 溶于100 mL 生理盐水中，0.5 h 内滴完；溶栓24 h 后复查头颅CT 排除脑出血，给予阿司匹林100 mg/d 口服抗血小板聚集。②未溶栓组：入院后立即给予阿司匹林等口服抗血小板聚集药物治疗。两组患者均给予调脂、改善微循环、清除氧自由基、脑保护以及康复治疗。

观察指标：观察患者基本资料，包括年龄、性别、既往史、吸烟、饮酒、发病到治疗时间、治疗前NIHSS 评分、治疗前血压情况。病情有变化，如神经功能缺损明显加重或意识障碍等情况，复查头颅CT，病情稳定，则在溶栓后24 h复查头颅CT。

疗效指标：治疗后24 h和7 d，对两组患者进行NIHSS 评分评估神经功能缺损症状。治疗后90 d 采用改良Rankin 量表(mRS)评分评估患者预后，mRS 评分0～2 分为预后良好，有轻微或无神经功能障碍，可以独立生活；mRS 评分3～6分为预后不良，存在中度或严重残疾，甚至死亡。

安全性指标：比较两组症状性颅内出血、消化道出血发生率，症状性颅内出血(SICH)采用欧洲卒中溶栓安全监测研究(SITS-MOST)标准。所有评分均由两名高年资神经内科医生执行。

统计学方法：数据采用SPSS 19.0 软件分析；计数资料以(n)表示，采用χ2检验；计量资料以(±s)表示，采用t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

两组患者治疗后24 h和7 d NIHSS 评分比较：溶栓组治疗后24 h、7 d NIHSS评分均低于未溶栓组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

两组患者治疗后90 d 预后比较：溶栓组90 d后随访预后良好36例(81%)，预后不良8 例，无死亡。未溶栓组90 d 后随访预后良好20 例(52%)，预后不良18例，无死亡。两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

两组患者症状性颅内出血和消化道出血发生率比较：溶栓组发生症状性颅内出血1例，消化道出血1例；未溶栓组发生消化道出血1 例，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 两组治疗后24 h和7 d NIHSS评分比较(±s，分)

表1 两组治疗后24 h和7 d NIHSS评分比较(±s，分)

组别 治疗前 治疗后24 h 治疗后7 d溶栓组 3.8±0.8 2.1±0.3 1.5±0.6未溶栓组 4.1±0.6 4.3±0.5 3.5±0.8 P＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

讨 论

以前观点认为，轻型缺血性脑卒中症状轻，不需要接受有一定风险的静脉溶栓治疗，而在临床实践中，有将近1/3的轻型缺血性脑卒中患者病情进展加重，预后不良。曾经针对轻型缺血性脑卒中是否双抗治疗也存在争议。2013年，北京天坛医院王拥军教授领衔的CHANCE 研究表明，在发病24 h 内轻型缺血性脑卒中患者，阿司匹林和氯吡格雷联合治疗比单用阿司匹林能降低90 d卒中的发生率，且没有增加出血的风险[5]。近期发表的POINT 试验也证实了，对于轻型缺血性脑卒中，早期使用双重抗血小板同样也适用于欧美人群[6]。目前，大多数指南仍将轻型脑卒中作为静脉溶栓的禁忌证，尽管缺乏大型临床随机对照研究，但越来越多的临床证据表明，接受静脉溶栓的轻型卒中患者预后更好。本研究显示，溶栓组治疗后24 h 和7 d神经功能缺损症状改善明显优于未溶栓组，溶栓组3 个月后良好预后率达81%，未溶栓组为52%。

症状性颅内出血是溶栓治疗中最严重的并发症之一，许多轻型卒中患者未接受溶栓治疗的主要原因是有颅内出血的风险。研究表明，轻型卒中进行静脉溶栓不会增加症状性颅内出血的风险，IST-3是目前规模最大的静脉溶栓随机对照研究，共纳入612 例轻型缺血性卒中(NIHSS评分≤5分)患者，其中304例溶栓患者中，仅出现症状性颅内出血9 例(3.0%)[7]。本研究中症状性颅内出血发生率为2.2%，此外，本研究发现静脉溶栓也不会增加消化道出血的发生率。这表明，轻型缺血性卒中患者静脉溶栓治疗并不会增加出血的风险和病死率。

急性轻型缺血性脑卒中患者应用静脉溶栓治疗能够有效减轻神经功能缺损症状，显著改善3 个月后的临床预后，且不会增加症状性颅内出血和消化道出血的风险，安全有效，但仍需大样本的随机对照研究进一步证实。