GFAP基因杂合突变致II型亚历山大病的相关临床、影像及基因突变分析1例报告

韩崔莹 ，冯歆珂 ，李晓波，吴 健

亚历山大病(Alexander disease，AxD)是一种罕见的常染色体显性遗传性脑白质病,最先是由Alexander于1949年进行报道提出的[1]。影响该病的主要致病基因为胶质纤维酸性蛋白(GFAP)基因；传统分型根据发病年龄将其主要分为婴幼儿型、少年型及成人型[2]，临床上以婴幼儿型较为常见；2011年Prust等[3]提出新型分型标准将AxD分为Ⅰ型和Ⅱ型，有研究显示，Ⅱ型发病率低于Ⅰ型，且由于Ⅱ型亚历山大病表现较为复杂多样，易造成误诊和漏诊[4～7]。这可能与基因等检测技术的限制有关。

近几年来随着基因检测技术广泛开展和影像学技术的不断完善，临床上对亚历山大病的认识正在不断地提高，极大地提高了成人型亚历山大病的诊断率。本文报道成人型亚历山大病1例，并结合国内外相关文献，对其临床、影像学及基因特点进行相关分析。

1 临床资料

患者,男性，36岁，因“右侧肢体无力1 y，加重伴言语不清5 d”于2018-07-04入住江苏省苏北人民医院。现病史：患者入院前1 y无明显突发右下肢无力，行走不稳，至当地医院就诊检查诊断为颅内占位，于当地医院行伽马刀治疗，症状未见明显好转，入院前4 m就诊于我院，行头部MRI示：“两侧侧脑室周围白质、桥脑、延髓及上段颈髓弥散性病变，考虑亚急性脑脊髓联合变性可能，硬化性脑炎待排”，予以改善循环等对症治疗，症状好转后出院；入院前5 d患者摔倒后出现右下肢无力加重，伴右上肢无力、言语不清，有饮水饮食呛咳，无四肢抽搐，无人事不省，为求进一步诊治，来我院就诊。既往史、个人史、家族史：既往脊柱侧弯病史30余年；有脑肿瘤伽马刀手术个人史无特殊，家族中否认有类似疾病史。入院时体格检查:神志清楚，言语欠清，双侧咽反射减弱，双侧额纹对称，余脑神经检查无明显异常，四肢肌张力正常，右侧上肢肌力4级，右下肢肌力3级，左侧肢体肌力5级，双侧生理反射亢进，双侧病理征阳性。双侧共济试验阴性，全身感觉正常，脑膜刺激征阴性。辅助检查：实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、凝血常规、D-二聚体、肿瘤标志物、感染性标志物、叶酸及维生素B12均在正常范围内。基因检测：采集患者外周静脉血4 ml,由北京金准基因科技有限公司行全外显子组测序(WES)和Sanger测序。全外显子测序结果分别与HGMD数据库(Human Gene Mutation Database)进行对比，以此来获取可疑的致病基因突变位点；结果显示，呈GFAP基因突变；Sanger测序显示，患者存在c.236G>A的杂合突变(见图1)。影像学检查：头部MRI示：两侧侧脑室周围白质可见大片长T1、长T2信号，DWI呈低信号，以额叶周围为著，增强未见异常强化；桥脑、延髓及上段颈髓可见弥散性长T2信号，延髓变细，增强未见异常强化(见图2)。诊断与治疗:结合患者症状、影像学检查和基因检测结果，该患者诊断为Ⅱ型亚历山大病；出院后予胞磷胆碱钠片(0.2 g/次，tid),出院后10个月来医院随访，患者神志清楚，言语欠清，双侧咽反射减弱，右侧肢体肌张力增高，右上肢肢体肌力4级，右下肢肢体肌力3级；双侧生理反射亢进，病理征阳性，感觉查体正常，余查体未见明显阳性体征，生活可部分自理。

图1 基因检查图

2 讨 论

根据亚历山大病的临床表现和影像学特点，Prust等[3]提出新型分型标准，将AxD分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型发病较早，临床表现多为发育迟缓、巨脑、癫痫发作以及脑白质病变，这类患者多数预后不良；Ⅱ型可以发生在任何年龄，通常多表现为构音障碍、软腭阵挛、共济失调及步态异常等，影像学主要表现为幕下病变，且以桥脑、延髓、小脑等部位为多见[8]。本文所报道的患者因右侧肢体无力伴言语不清为主要临床表现；本患者查体可见明显右侧肌力减退，肌张力增高，构音障碍，咽反射迟钝，双侧病理征阳性；影像学检查提示脑桥、延髓、上段颈髓及两侧侧脑室均有弥散性病变，从患者症状、体征及影像学检查上分析本患者也与Ⅱ型亚历山大病临床表现相符合。

目前国内外文献报道的Ⅱ型亚历山大病约10例左右，发病年龄约为12～64岁，其中高发年龄段为30～40岁左右，无明显性别差异[4,8，9]。研究显示，大约有95%的亚历山大病是由GFAP基因突变所引起的[1，10]。本文所报道的患者为36岁男性患者，基因检测结果显示该患者样本在亚历山大病相关基因GFAP存在一处杂合突变，与既往病例报道基本一致。本例患者的基因突变仅出现在患者本人，对患者家族进行调查，并对其父母进行基因检测，其父母未发现有类似GFAP的基因突变。

查阅相关文献，亚历山大病目前无特殊有效的治疗方法，主要是以对症支持治疗为主。陶毅、刘韬等[11]曾报道了1例亚历山大病患者实施干细胞移植治疗后取得一定疗效。随着对亚历山大病的不断深入了解，对GFAP基因的不断研究，未来基因治疗有可能是治疗亚历山大病的有效方法。本病例从临床表现、影像检查及基因检测等方面对亚历山大病进行了报道，希望提高神经内科医生对亚历山大病的认识，以期减少对亚历山大病的漏诊和误诊。

图2 影像检查图