25羟基维生素D与脑梗死体积的相关性研究

冯彩霞，王增帅，乌 兰，高丽芝，王惠珍

维生素D与钙磷代谢关系密切，近期其与心脑血管疾病、免疫性疾病的关系的研究越来越多。25(OH)D是维生素D的储存形式，在血中含量稳定、半衰期长，是临床上用于衡量体内维生素D水平的金指标。为研究25羟基维生素D与脑梗死梗死体积的相关性，今采用病例对照研究的方法分析如下。

1 对象与方法

1.1 收集2017年1月-2018年12月在包头医学院第二附属医院神经内科住院的急性缺血性卒中患者174例，卒中筛查门诊资料完整健康中老年人186例。本研究获得包头医学院第二附属医院伦理委员会批准，所有受试者均自愿参加本研究。

1.1.1 脑梗死组入选标准 (1)发病72 h之内的急性缺血性卒中患者；(2)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的诊断标准[1]。

1.1.2 所有研究对象排除标准 (1)合并有心、肝、肾功能不全;(2)伴有严重感染;(3)伴有恶性肿瘤；(4)合并结缔组织病；(5)合并骨质疏松及其他骨代谢异常疾病；(6)近3 m内曾使用维生素D及其他影响骨代谢药物治疗；(7)合并慢性胃肠道炎症；(8)近3 m有大手术史者。

1.2 方 法

1.2.1 血清25(OH)D水平测定 所有患者于清晨空腹静脉采血3 ml，采用电化学发光法检测血清25(OH)D水平，试剂盒使用德国Roche Diagnostics GmbH提供的25-羟基维生素D定量测定试剂盒(Vitamin D total)。

1.2.2 血生化指标测定 所有患者于清晨空腹静脉采血3 ml测定血糖、血脂、尿素氮、血肌酐、血尿酸等，应用德国奥林巴斯OLYMPUS-AU2700全自动生化分析仪测定。

1.2.3 头部核磁梗死体积 头部MRI检查采用飞利浦Achieva型1.5T超导磁共振扫描仪进行头部MRI检查，常规轴位T1加权成像、T2加权成像、弥散加权成像、血管成像，层厚6 mm，间隔1 mm，根据弥散加权成像记录新发病灶数目，计算病灶体积。病灶体积按简易多田公式计算：体积(cm3)=长径×宽径×0.7×层数/2，如新发病灶为多发，病灶总体积等于各新发病灶体积之和。根据头部核磁梗死体积分为：小体积组(梗死体积≤1 cm3)、1 cm3<中体积组<20 cm3、大体积组(梗死体积≥20 cm3)。

1.2.4 颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT) 采用荷兰飞利浦公司IU22超声诊断仪，探查双侧颈总动脉起始段、中段及分叉部、颈内动脉颅外段的颈动脉内膜中层厚度。IMT<1.0 mm为正常组;1.0 mm≤IMT<1.5 mm为内膜增厚组;IMT≥1.5 mm为内膜明显增厚组 。

1.2.5 血管狭窄 头部核磁血管成像、CT血管造影、全脑血管造影提示颅内血管或颈部血管有血管狭窄或颈部血管超声血管狭窄≥50%。

1.2.6 入院时或病情加重时美国国立卫生院卒中量表(NIHSS评分) 由至少3 y临床经验的神经科医生对患者病情进行NIHSS评分，如入院后病情进行性加重，以3 d之内病情最严重时的NIHSS评分计算。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件分析，所有指标均先进行正态性检验，脑梗死3组之间的25(OH)D水平及生化指标采用单因素方差分析；不符合正态分布的指标采用Kruskal-Wallis H检验,两两比较采用Bonferroni校正；计数资料采用χ2检验，两两比较采用Bonferroni校正。以梗死灶体积为因变量，采用多元有序Logistic回归分析研究25(OH)D对梗死灶体积造成的影响，P<0.05有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床资料 脑梗死组174例，对照组186例。维生素D的体内水平与性别、年龄、季节有关，根据北方的日照时间，一年分为2个季节：冬春季和夏秋季，5月～10月属于冬春季； 1月～4月及11月、12月属于冬春季。两组在性别、高血压人数、糖尿病人数、季节、年龄等方面差异无统计学意义。脑梗死组25(OH)D平均水平(12.89±4.78) ng/L，低于对照组(14.55±5.15) ng/L，差异有统计学意义(P=0.013)(见表1)。

2.2 小体积组、中体积组、大体积组3组临床资料 174例脑梗死患者，排除资料不完整的11例。观察3组一般临床资料的差异。3组之间在血管狭窄、NIHSS评分、头部核磁梗死体积、25(OH)D、白细胞数、中性粒细胞、淋巴细胞数、白蛋白差异有统计学意义(见表2)。25(OH)D行LSD-t检验，小体积组与中体积组(P=0.036)和大体积组(P=0.000)之间差异有统计学意义；中体积组和大体积组之间(P=0.056)差异无统计学意义。

2.3 以梗死灶体积为因变量 表2中有统计学意义的白蛋白、白细胞数、中性粒细胞数、淋巴细胞数作为自变量，多元有序Logistic回归分析，差异无统计学意义(P>0.05)。以有统计学意义的血管狭窄分组及IMT分组为混杂因素，分析25(OH)D分组对梗死灶体积造成的影响。25(OH)D分为3个哑变量：缺乏组≤10 ng/L；10 ng/L<不足组<20 ng/L；正常组≥20 ng/L。内膜厚度分组及血管狭窄分组同前。血管狭窄、IMT、25(OH)D与患者的梗死体积有关。排除混杂因素后，25(OH)D的缺乏与患者的梗死体积有关，25(OH)D缺乏组、不足组与正常组相比，梗死体积增加一个等级的可能性分别是正常组的2.826(P=0.020)、1.146(P=0.764)倍(见表3)。

表1 脑梗死组和对照组一般临床资料

脑梗死组与对照组比较*P<0.05

表2 小体积组、中体积组、大体积组3组临床资料

注：小体积组与中体积组比较aP<0.05；小体积组与大体积组比较bP<0.05；中体积组与大体积组比较cP<0.05；小体积组与中体积组比较dP<0.0167；小体积组与大体积组比较eP<0.0167；中体积组与大体积组比较fP<0.0167

表3 25(OH)D与脑梗死体积的多元有序Logistic回归分析

注：P<0.05有统计学意义

3 讨 论

人体内的维生素D主要在皮肤合成，少量从食物中摄取。维生素D首先在肝脏25-羟化酶的作用下生成25(OH)D，25(OH)D然后在肾脏的25羟维生素D-1α羟化酶的作用下转变为1,25(OH)2D3。虽然体内发挥重要生理作用的是有活性的1,25(OH)2D3，但其在体内的半衰期为4～6 h，而25(OH)D体内血清水平是1,25(OH)2D3的1000倍，半衰期达2 w，25(OH)D是维生素D在血液循环中的主要存在形式，因此可作为身体维生素D营养状况的指标，通常所说的维生素D的营养状况是指血清25(OH)D水平[2]。国内外有文献认为实际人群中血清25(OH)D水平达20 ng/L对健康可能已足够[3]。本研究采用电化学发光法测定血中25(OH)D，研究对象平均年龄(63.95±12.40)岁，25(OH)D平均水平(14.55±5.15) ng/L，推测包头市中老年人维生素D不足及缺乏比例较高。脑梗死患者的最终梗死体积是影响其生存质量的重要因素,本研究通过观察维生素D与脑梗死体积的关系，发现25(OH)D的缺乏与患者的梗死体积有关，排除混杂因素后25(OH)D缺乏组、不足组与正常组相比，梗死体积增加一个等级的可能性分别是正常组的2.826(P=0.020)、1.146(P=0.764)倍。

维生素D通过多种途径对神经细胞发挥保护作用。维生素D可通过释放神经营养因子以及通过免疫调节减弱炎症反应来保护神经[4],1,25(OH)2D3能够抑制一氧化氮合酶的合成，使一氧化氮生成减少，从而对神经细胞产生保护作用[5]。维生素D缺乏与缺血性卒中1个月时的认知损伤独立相关(RR2.124,95%CI1.307～3.449,P=0.002)[6]。Akin F等[7]提出25(OH)D与梗死体积呈负相关(P<0.001)。一项对急性缺血性卒中患者的6 m随访研究中，25(OH)D的水平与梗死体积呈负相关，25(OH)D水平降低，卒中复发率增高[8,9]。没有高血压的急性缺血性卒中患者，血清低25(OH)D水平被看作是一个独立的预后因素[10]。较低的25(OH)D水平可能与心血管疾病致死性事件风险增加有关[11]。

本研究25(OH)D小体积组与中体积组(P=0.036)和大体积组(P=0.000)之间差异有统计学意义，与文献报道相符。

脑梗死大体积组白细胞数、中性粒细胞数高于中小体积组,考虑与梗死后白细胞应激性升高及炎症反应有关。大体积组25(OH)D、白蛋白、血清钾低于小体积组，差异均有统计学意义。较低的血清白蛋白水平与缺血性卒中的梗死灶体积呈正相关(r=0.39,P<0.05)[12]。本研究与文献报道一致。

我们知道，血管狭窄是梗死体积的增大的危险因素。动脉内膜中层厚度增加是梗死体积增大的危险因素。颈动脉粥样硬化斑块是导致缺血性脑卒中的主要危险因素之一[13]。颈动脉内膜中层厚度变化可作为动脉粥样硬化的标志[13]。颈总动脉内膜每增加0.15 mm，脑梗死增加1.82倍[13]。本研究血管狭窄与患者的梗死体积有关，血管狭窄组与正常组相比，梗死体积增加一个等级的可能性是正常组的8.432(P=0.000)倍。内膜厚度与患者的梗死体积有关，斑块组、增厚组与正常组相比，梗死体积增加一个等级的可能性分别正常组的2.726(P=0.029)、1.468(P=0.329)倍。

本研究未得出血糖、血脂与梗死体积的关系。考虑是由于高血糖、高血脂是脑梗死的危险因素，为人们熟知，中老年人及早控制了血糖、血脂，而25(OH)D的升高是脑梗死的保护因素，未得到中老年人的认识，中老年人还未进行干预性治疗，从而使25(OH)D与梗死体积的关系显现。本研究不足之处，样本量仍偏小，使得到的数据可能产生一些偏差。

通过以上研究，发现25(OH)D的缺乏与患者梗死体积的增大有关，梗死体积大的脑梗死患者预后较差。适当补充维生素D是否能减小梗死体积，有待于我们进一步研究。