血清淀粉样蛋白A与急性脑梗死关系的Meta分析

郑文惠，李 倩，张 磊，李北辰，方 瑗

2019年《Lancet Neurology》杂志发布了2016全球疾病负担研究( Global Burden of Disease Study,GBD)关于卒中的分析数据，结果显示:2016年卒中是全球第二大死亡原因(550万)，全球卒中患病人数为8010万，2016年新增卒中病例1370万；在所有卒中的患病人数中，84.4%为缺血性卒中，东亚的卒中年龄标化发病率最高，特别是中国(354/10万人年)[1]。但是目前脑卒中的预后评估尚缺乏良好的生物学指标。血清淀粉样蛋白A(serum amyloid protein A，SAA)是一种急性时相反应蛋白[2]，可通过改变高密度脂蛋白的功能，影响胆固醇的转运和清除，进而引起脂质沉积，加速动脉硬化进程和动脉粥样硬化性血管疾病的发生[3]。前期研究显示SAA可以作为评估和预测冠心病病情和严重程度的敏感标志物[4],但在急性脑梗死的研究中尚无明确定论。为了探讨SAA与急性脑梗死的关系及其临床意义，本文荟萃有关SAA与急性脑梗死的文献进行Meta分析。

1 方 法

1.1 文献纳入标准 (1)研究类型：队列研究；(2)研究人群：急性脑梗死组符合急性脑梗死的诊断标准，并且经头部CT和(或)头部MR确诊；(3)文献数据完整：提供了或通过数据可计算淀粉样蛋白A的均值及标准差。

1.2 文献排除标准 (1)完全重复发表或者同一数据发表；(2)资料和统计所需数据不全；(3)实验设计、操作实施过程有误或者存在重大缺陷。

1.3 文献检索 计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国期刊全文数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)，检索时限均为从建库至2019年4月，语种限制为中文或英文，中文检索词为“卒中”或“脑梗死”和“淀粉样蛋白A”；英文检索词为“stroke”OR“ischemic stroke”和“serum amyloid protein A”。同时，追溯纳入文献的参考文献，避免漏查尚未公开发表的文献。

1.4 资料提取和文献偏倚风险评价 (1)资料提取和文献偏倚风险评价由2名研究者完成，如有分歧讨论决定。以EndNote X7 软件管理文献，筛选可能符合纳入标准的文献并阅读全文进行判断，合并整理后建立文献数据库，提取文献基本信息:第一作者、发表时间、国家。(2)研究对象基本特征:年龄、性别、病例来源时间和样本量。(3)各实验室指标结果:均数及标准差。以 Newcastle-Ottawa Scale (NOS)[5]量表评估纳入文献的偏倚风险，包括纳入文献对象的选择(4分)、可比性(2分)、暴露(3分)3 个方面，≥7分为低度偏倚风险;6分为中度偏倚风险;≤5分为高度偏倚风险。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到322篇文献，10项队列研究[6～15]纳入本文进行Meta分析，共1054例急性脑梗死患者。纳入文献基本情况(见表1)。文献检索流程及结果(见图1)。

2.2 文献质量评价 采用非随机研究偏倚风险评估方法(NOS)对纳入研究的方法学质量进行评估。NOS包括研究对象选择(4个条目，4分)、组间可比性(1个条目，2分)和结果测量(3个条目，3分)，总共 9 分，6分及以上为高质量文献。如遇分歧则讨论解决，必要时根据第三意见进行商议，最后达成一致性意见。质量评价结果(见表1)。

表1 纳入文献基本信息

2.3 Meta分析结果 急性脑梗死组与健康组血清淀粉样蛋白A水平比较，共纳入10篇文献包括1470名受试者对血清SAA水平进行了比较，异质性检验结果 I2=100%，P<0.00001，提示存在统计学异质性，故采用随机效应模型。合并效应量结果：(MD=14.86，95%CI=12.09～17.63，P<0.00001)，显示急性脑梗死组血清SAA水平高于健康组具有统计学意义(见图2)。共3篇文献在患者入院后行美国国立卫生研究院卒中量表评分(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)进行脑卒中严重程度评定。其中重度神经功能缺损和中度神经功能缺损的血清SAA水平的Meta分析显示重度神经功能缺损组的血清SAA水平高于中度组，具有统计学意义(MD=1.17,95%CI=0.32～2.03,P=0.007)，其中中度神经功能缺损和轻度神经功能缺损的血清SAA水平的Meta分析显示中度神经功能缺损组的血清SAA水平高于轻度组，具有统计学意义(MD=0.60,95%CI=0.12～1.08,P=0.02)(见图3、图4)。

图1 文献筛选流程及结果

3 讨 论

通过分析可以得出结论：急性脑梗死患者SSA的水平明显高于正常健康人,而且SSA的水平跟脑卒中严重程度呈正相关。结论由纳入的研究进行分析得出，共10项给出了观察组和对照组的血清淀粉样蛋白A的水平，均为前瞻性研究，且以均值和标准差的形式给出，从而提取连续性数据进行分析，通过NOS量表对文献质量进行评估，所有研究均在5分以上。但是上述研究均来自国内文献，对国外数据库搜索后得到相关文献数量很少，且没有符合纳入标准的文献，所以结论适用范围有限，对研究的最终结果，我们应该谨慎对待。

SAA主要由肝脏分泌产生，可分为急性期SAA和结构型SAA,急性期SAA包括SAA1和SAA2在炎性急性反应期分泌显著增加，结构型SAA不参与急性炎症反应含量基本保持不变[16]。一项大规模前瞻性研究[17]，对28263例健康绝经期女性进行随访结果显示，SAA是动脉粥样硬化相关心血管事件的预测因素，并且大量研究发现SAA在动脉粥样硬化损伤时表达增加[18～20]。动脉粥样硬化是一个复杂的动态过程，斑块内脂质随着时间的推移逐渐累积并被纤维帽覆盖，在致炎性物质(如氧化的脂质或炎性因子)的刺激下发生炎症反应；在触发因素(应激、血压升高或神经因素)的协调作用下发生斑块破裂或糜烂，动脉粥样硬化与脑梗死的发病密切相关。SAA与脑梗死的关系，其可能机制包括以下几个方面：(1) SAA通过替换高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein，HDL)中的载脂蛋白A-I(Apo A-I),并与HDL形成新的颗粒，从而失去对卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的激活作用，最终影响胆固醇的逆向转运[3]。进一步研究显示，SAA对Apo A-I的替换及HDL/SAA复合物的形成，是HDL与肝细胞的亲和力减低，而HDL/SAA复合物与巨噬细胞的亲和力比单纯HDL提升3～4倍，这些脂质进入巨噬细胞促使其转为泡沫细胞，进一步促进动脉粥样硬化[21]。(2)SAA被发现在急性和慢性炎症中均有表达，能促进单核细胞/巨噬细胞的趋化和黏附，增加动脉粥样硬化斑块的炎性浸润[22],还具有促进多种炎性因子的表达及对炎症相关信号通路的激活作用[23～25]。(3)SAA通过诱导基质金属蛋白酶的表达，加速纤维帽中细胞外基质的降解，导致纤维帽破裂，进一步造成粥样斑块破裂，进一步导致斑块不稳定性增加[6]。虽然大量研究显示SAA是形成动脉粥样硬化的重要原因，但是目前也存在争议，近期国外一项研究，通过观察亚临床颈动脉粥样硬化的长期病死率，进行12 y的随访发现病死组的血清淀粉样蛋白A的水平高于存活组，但是排除了超敏C反应蛋白的混杂因素后，我们发现这一统计学意义就丢失了，进一步说明可能SAA与动脉粥样硬化可能并没有直接的因果关系，也许只是机体炎症状态的标志物[26]。这也引发了我们对急性期脑梗死血清淀粉样蛋白A升高的意义的思考，血清淀粉样蛋白A的升高仅仅是一种炎性状态的标志物？还是急性脑梗死发展过程中的一个积极参与者？如果它参与了急性脑梗死的发生，又是通过什么样的途径和靶点实现的？目前的研究还不能够充分解释，后期需要进一步的高质量的研究去说明，以期对急性脑梗死的预防和治疗发挥用处。

图2 急性脑梗死组与对照组组淀粉样蛋白A水平的Meta分析

图3 重度神经功能损伤和中度神经功能损伤组淀粉样蛋白A水平的Meta分析

图4 中度神经功能损伤和轻度神经功能损伤组淀粉样蛋白A水平的Meta分析