导管消融联合左心耳封堵一站式治疗非瓣膜性心房颤动

心房颤动(房颤)是临床常见心律失常，非瓣膜性房颤(NVAF)的介入治疗已取得明显进步，但导管消融远期复发率高，降低栓塞风险的依据不足。左心耳封堵作为微创介入治疗可替代口服抗凝药物预防NVAF患者栓塞，减少抗凝药物的出血风险。本文介绍导管消融联合左心耳封堵一站式治疗NVAF的研究进展。

1 一站式治疗发展历程

一站式治疗即导管消融和左心耳封堵一次性住院完成，达到卒中预防和症状治疗的联合干预。房颤可使卒中风险提高5倍，约15%的卒中与房颤有关[1]。抗凝药物可降低房颤患者缺血性卒中风险，但存在不足：(1)维生素K拮抗剂(VKA)治疗窗狭窄，剂量需频繁监测调整，出血风险高，受食物影响大[2-3]；(2)Xa因子抑制剂在降低出血率方面存在争议，可引起间质性肺炎、肾损伤与食管损伤等[4]。导管消融是恢复和维持房颤患者窦性心律的有效手段，但改善卒中的依据不足[5]。即使消融后房颤无复发，多数指南仍建议采取预防栓塞治疗[6-7]。左心耳封堵可替代口服抗凝药物预防栓塞，减少出血风险，降低死亡率[8-9]。因此，理论上导管消融联合左心耳封堵一站式治疗NVAF，既可恢复窦性心律，又可在不服用抗凝药物的情况下降低卒中风险。

2012年，荷兰的Swaans等[10]首次探讨了一站式治疗NVAF的可行性，指出置入Watchman封堵器并不妨碍再次射频消融。对于CHADS2评分>1分的高卒中风险NVAF患者，一站式治疗是可行的，与单一介入干预相比，一站式治疗可减少卒中风险，改善患者生活质量[11]。此后相继有多项研究证明了一站式治疗的可行性[12-18]，形成了先消融后封堵、先封堵后消融两种一站式治疗联合顺序 (见表1)。

表1 导管消融联合左心耳封堵一站式治疗非瓣膜性房颤的研究

注：A为先射频消融后左心耳封堵；B为先左心耳封堵后射频消融；C为先冷冻球囊消融后左心耳封堵

左心耳封堵的安全终点主要包括严重出血、心包积液、设备栓塞等。Swaans等[10]的研究中共纳入30例采用先消融后封堵一站式治疗的NVAF患者，术后仅3例出现轻微出血，未出现心包积液等主要安全终点事件。Wintgens等[17]纳入来自多中心的349例NVAF患者，仅4.4%的患者在先消融后封堵一站式治疗后出现轻微腹股沟血肿和心包积液。这些研究表明先消融后封堵一站式治疗的安全性。Lakkireddy等[12]纳入来自多中心的138例NVAF患者，开展了先封堵后消融一站式治疗的前瞻性观察研究，术后随访3个月，仅7例患者出现轻微残余漏(1～5 mm)，提示先封堵后消融一站式治疗也是安全的。

2 一站式治疗联合顺序

2.1 先消融后封堵

目前，研究主要集中于先导管消融后左心耳封堵一站式治疗。Calvo等[13]的研究纳入35例患者，消融和封堵成功率达97%，术后随访3个月，所有患者均达到成功封堵的标准，随访13个月时，78%的患者无心律失常复发，97%的患者停用抗凝药物。所有患者未出现血栓和封堵器栓塞，仅3例患者围手术期出现严重心包积液并发症，提示围手术期并发症是一站式联合治疗的主要风险。 Alipour等[14]对62例一站式治疗NVAF患者进行了3年非随机前瞻性研究，结果显示95%的患者封堵效果良好，58%的患者无房颤复发，78%的患者停用口服抗凝药物，年卒中发生率为1.7%，与预估评分结果相比降低74%。Phillips等[15]在一项5年的随访研究中，纳入92例导管消融术后置入Watchman左心耳封堵器的NVAF患者，封堵成功率为94%，术后12个月成功封堵率为100%，完全封堵率为86%，所有患者残余漏<2 mm，卒中发生率为0.5%，无阵发性房颤率达83%，患者术后均停用抗凝药物。Wintgens等[17]在一项多中心回顾性研究中共纳入349例NVAF患者，术后6周成功封堵率为98.9%，随访35个月，严重出血事件发生率仅为3.2%，1例患者发生缺血性卒中，溶栓治疗后因颅内出血死亡，1例术后第37天发生心包积液，行引流术。该研究中患者的年出血率为1.1%，低于基于失血分数预期的3.74%；年卒中率为0.9%，低于预期的3.2%，尽管房颤复发率高达51%，但先消融后封堵一站式治疗NVAF可显著降低卒中和出血风险。

Fassini等[16]对35例房颤患者行先冷冻球囊消融术后左心耳封堵，其中25例使用ACP封堵器，10例使用Watchman封堵器。术后(24±12)个月随访显示，患者心律转复窦性心律率72%，成功封堵率86%，5例患者存在残余漏(<5 mm)，1年后仅3例患者存在残余漏(<5 mm)；术后随访2年，无患者出现栓塞及装置相关并发症。该研究提示，对于有卒中高风险或抗血栓药物禁忌的NVAF患者，冷冻球囊消融联合不同封堵器的一站式治疗是安全可行的。

2.2 先封堵后消融

2015年，Heeger等[19]报道了8例左心耳封堵术后(7例使用的封堵器为Watchman，1例为Amplatzer)行导管消融术的患者，探讨了先封堵后消融的可行性与有效性，该术式成功率为100%，无围手术期并发症。术后113～1 006 d随访显示，所有患者均未出现残余漏和封堵器脱落，无卒中和出血，63%NVAF患者转复窦性心律，提示两种封堵器的置入均不影响后续导管消融术的进行。Lakkireddy等[12]在一项多中心非随机前瞻性研究中，纳入138例行先封堵后消融一站式治疗的持续性NVAF患者，随访1年，52%的患者无房颤或心动过速复发，相对于单一消融术，一站式治疗可显著降低房颤或心动过速的复发率。同时，先封堵后消融一站式治疗可使更多NVAF患者无需使用抗凝药物，对于一站式治疗术后房颤复发患者，再次消融仍有效。先封堵后消融一站式治疗NVAF不仅安全可行，且有助于提高导管消融的成功率。

Du等[18]于2018年报道了82例患者一站式治疗房颤的对比性研究。其中，先封堵后消融患者52例，先消融后封堵患者30例，封堵成功率分别为92.3% 和 90.0%，均未发现>5 mm的急性或慢性残余漏，平均随访(11.2±7.3)个月，房颤未复发率分别为75%和70%，两种治疗方式并未对房颤复发率和封堵成功率产生显著影响。该研究指出先封堵后消融治疗具有较多优点：(1)有助于降低设备残余漏的风险；(2)减少消融后食管超声(TEE)探针造成的食管损伤；(3)LAAC输送鞘可用于后续消融中引入圆形定位导管，降低长支撑套管的成本；(4)减少医源性房间隔缺损的风险。Lakkireddy等[12]的研究也提示，先封堵可提高后续消融的成功率。对一站式治疗两种顺序的比较，还需进一步研究。

3 一站式治疗适应证

大量研究表明，导管消融维持窦性心律的效果优于抗心律失常药物治疗。2014年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/心律学会(HRS)明确指出，导管消融是控制存在药物不耐受和药物不应性的阵发性房颤患者心律的理想选择，并将有药物不耐受和药物不应性的持续性或永久性房颤纳入导管消融适应证[6]。2016年欧洲心脏病学会(ESC)/心胸外科学会(EACTS)房颤治疗指南提示，导管消融可有效恢复和维持阵发性、持续性、永久性房颤患者的窦性心律，虽然关于持续性、永久性房颤患者导管消融安全性与有效性的报道较少，但与抗心律失常药物相比，导管消融可降低房颤复发率[7]。NVAF患者卒中风险高达5%，NVAF引起的卒中90%源于左心耳血栓栓塞[1]。2012 ESC房颤治疗指南指出左心耳封堵适用于预防NVAF或对口服抗凝药物存在长期禁忌且有高卒中风险患者的脑血管意外。2016年ESC/EACTS房颤治疗指南指出，对于抗凝药物存在长期禁忌的房颤患者或有心脏和胸外科手术史的房颤患者，可考虑左心耳封堵预防脑血管意外。这些指南均推荐采用左心耳封堵预防NVAF患者卒中，而大量前瞻性研究也显示左心耳封堵相较于传统抗凝药物预防NVAF卒中的非劣性。因此，理论上一站式治疗适用于存在药物不耐受、药物不应性和卒中风险的持续性或永久性房颤患者。

Swaans等[10]首次将抗心律失常药物治疗无效且CHADS2评分>1分或对VKA有禁忌的NVAF患者纳入一站式治疗范畴。此后的研究中，一站式适应证主要包括：(1)房颤类型属于阵发性、持续性或永久性；(2)CHADS2评分均>1分；(3)CHA2DS2-VASc评分均>2分；(4)存在抗凝药物治疗无效和禁忌证，治疗后出血、脑血管意外等。这些研究提示，相较于单一治疗，一站式治疗适应证更加广泛。Fassini等[16]的研究结果显示，对持续性房颤患者进行先冷冻球囊消融后封堵一站式治疗是有效可行的。Reissmann等[20]的研究表明，尽管冷冻球囊消融有助于提高心肺隔离的效率，手术时间较短，对于阵发性房颤有与射频消融相同的疗效和安全性，但对于持续性房颤，射频消融仍是首选。

4 一站式治疗中的导管消融

4.1 射频导管消融

肺静脉隔离是经导管消融治疗房颤的基石，传统点对点射频电流传输是当前消融治疗房颤的主要手段。研究表明，消融术后1年内房颤消除率为50%～60%[21-24]。Weerasooriya等[25]5年的随访结果表明，消融术后5年仅29%的NVAF患者无房颤复发。Swanss等[10]在对先消融后封堵一站式治疗的研究中发现，70%NVAF患者1年后无房颤症状或无房颤复发，并指出手术时间和X射线透视次数与单一手术无显著差异。Calvo等[13]随访13个月发现，78%NVAF患者无房颤复发。Alipour等[14]随访25～45个月发现，58%的NVAF患者无房颤复发，其中23例为阵发性房颤，11例为持续性房颤，2例为永久性房颤。Phillips等[15]随访1年发现，77%NVAF患者无房性心动过速或房颤复发，83%阵发性NVAF患者、74%持续性NVAF患者以及64%永久性NVAF患者无房颤复发。在2018年的一项多中心回顾性研究中，患者随访34.5个月，49%NVAF患者无房性心动过速复发。这些研究提示，先消融后封堵一站式治疗的无房颤复发率明显高于单一消融术。Lakkireddy等[12]开展了先封堵后消融一站式治疗研究，随访1年，52%的NVAF患者无房性心动过速或房颤复发。因此，一站式治疗的无房性心动过速或房颤复发率不劣于单一消融术。

4.2 冷冻球囊导管消融

与导管消融相比，冷冻球囊消融用于房颤肺静脉隔离的优势有：(1)不易出现导管移位，增加手术的安全性；(2)减少传导组织永久性损伤的发生率；(3)对细胞组织结构影响甚微，减少血栓、左房食管瘘及肺静脉狭窄等的发生率。Kuck等[19]在射频消融与冷冻球囊消融的随机性对比研究中纳入769例药物治疗无效的阵发性房颤患者，结果显示射频消融在效率和安全性方面不劣于冷冻球囊消融，与射频消融相比，冷冻球囊消融缩短了手术时间和左心房停留时间；随访结果提示冷冻球囊消融的重复消融、直流电复律和再住院率明显低于射频消融。Reissmann等[20]的研究结果显示，对于阵发性NVAF，冷冻球囊消融也不劣于射频消融。Fassini等[16]对35例冷冻球囊消融后实施左心耳封堵的患者随访(24±12)个月，结果显示房性心律失常转复率72%，显著高于单一射频消融50%～60%的转复结果。

5 一站式治疗中的左心耳封堵

Watchman封堵器是唯一获得欧洲联盟质量认证和美国食品药品监督管理局认可的封堵器，目前应用最广泛，是临床研究中使用相对较多的类型[26]。2008年以后，ACP封堵器在欧洲广泛商业化，来自多个中心不同样本数的随访结果提示，使用ACP封堵器对NVAF患者进行左心耳封堵置入成功率高，随访不良事件发生率低[27-29]。

2012年，Swanss等[10]一站式先消融后封堵治疗NVAF的结果证明了先导管消融后Watchman封堵器封堵相较于单一封堵术的非劣性，并发现尽管有30%的NVAF患者房颤复发，23%的NVAF患者服用VKA，但在1年随访期间无血栓栓塞发生。此后，有多项关于一站式治疗NVAF中使用Watchman和ACP封堵器的研究，结果提示一站式治疗NVAF中使用Watchman和ACP封堵器行左心耳封堵，置入成功和完全封堵率高，分别可达100%和86%，术中与术后严重安全终点事件发生率均较低，中期和长期的随访结果均优于预估评分结果。2015年Calvo等[13]开展了一站式先消融后Watchman或ACP封堵器封堵的前瞻性研究，随访3个月，所有NVAF患者达到成功封堵标准，两种封堵器并无显著差别。

总之，一站式治疗NVAF的成功封堵率与疗效非劣于单一左心耳封堵术。但Du等[18]指出，相较于先封堵组，持续性周边装置残余漏更常见于先消融组。射频消融导致局部组织水肿，可能是左心耳封堵器周围发生残余漏的潜在原因。对于置入Watchman封堵器的房颤患者，封堵器周围漏的存在和持续与增加的血栓栓塞事件之间的关系仍需对照试验来验证。此外，先行封堵要尽量选用单纯“瓶塞”型封堵器，如Watchman封堵器，以避免因使用“塞子+盖子”型封堵器(如ACP封堵器)遮挡了左上肺静脉与左心耳之间的“嵴部”而导致消融径线不完整。

6 一站式治疗并发症

导管消融联合左心耳封堵一站式治疗NVAF的主要并发症是心包填塞，由于不正确的房间隔穿刺或装置操作不当可导致左房受伤，发生心脏移植物栓塞，联合治疗期间抗凝治疗还可能增加出血等并发症风险。尽管一站式治疗可减少房颤患者卒中和医源性房间隔缺损风险，降低治疗成本，改善生活质量，但一站式治疗中消融的远期疗效尚不清楚，部分患者置入封堵器后，在消融左上肺静脉与左心耳交界的嵴部时存在困难；消融可能导致组织肿胀，左心耳封堵术后可能出现残余漏。Phillips等[15]的研究中28例患者在一站式治疗后新发封堵器周围残余漏，随访6个月后，18例患者残余漏消失，12例在随访1年后残余漏减小到1～2 mm，提示新发残余漏可能与消融术后心房组织水肿有关。Carlson等[30]报告1例采用一站式治疗的患者，在术后停用抗凝药物45 d后，出现了设备栓塞与卒中。单一导管消融术或左心耳封堵术会引起较多并发症，联合手术能否避免仍不明确。一站式治疗的安全性和有效性仍需进一步验证。