细胞和基因治疗产品监管政策的中美比较

文/王刚

截至2018年底，美国已有逾800项与细胞和基因治疗相关的临床研究正在进行。为促进国内细胞和基因治疗产业发展，本文将从产品和监管两个方面概述FDA对细胞治疗产品监管的相关要求，探讨细胞和基因治疗领域监管政策。

细胞和基因治疗是当前备受关注的创新技术。细胞治疗产品包括细胞免疫疗法、癌症疫苗和用于某些适应证的其他类型的自体和同种异体细胞，包括造血干细胞、成体和胚胎干细胞。基因疗法试图修饰或操纵基因的表达或改变活细胞的生物学特性，以用于治疗人体疾病。

截至2018年底，美国已有逾800项与细胞和基因治疗相关的临床研究正在进行。为促进国内细胞和基因治疗产业发展，本文将从产品和监管两个方面概述FDA对细胞治疗产品监管的相关要求，探讨细胞和基因治疗领域监管政策。

2018年末，FDA时任局长Scott Gottlieb提出，预计到2020年，FDA每年将收到逾200项细胞治疗和基因治疗产品的新药临床试验（即IND）注册申请。到2025年，FDA每年将批准10～20项细胞和基因治疗产品上市销售。为了应对新技术快速增长带来的巨大挑战，未来几年，FDA将在增加常规审评员、监管人员的基础上，再增加50位临床审评员，定向解决临床方面的审评需求。此外，FDA还将进一步出台一系列相关政策支持细胞和基因治疗产品的研制和申报，针对加速审评审批建立新机制。

鼓励政策

在美国，FDA的生物制品评价与研究中心（CBER，Center for Biologics Evaluation and Research）主要负责生物制品包括细胞治疗和基因治疗产品的审评。该部门的常规业务是传统生物大分子药物如疫苗、血液产品及细胞治疗和组织等产品的审评和监管。由于当前基因和细胞治疗产品备受关注，其审评和监管的需求量也在显著增加。

1997年，第一款由健赞公司生产的用于修复大腿关节软骨的细胞治疗产品Carticel被FDA批准上市，但真正意义上的经过严格临床试验和审批的细胞治疗产品出现在2010年，即Dendreon生产的用于治疗前列腺癌的细胞免疫产品Provenge。过去十几年中，FDA批准了为数不多的细胞和基因治疗产品（表1）。行业研发热情高涨，也是受到了产品获批，特别是2015年批准的溶瘤病毒产品、2017年两款CAR-T产品的影响。

表1 FDA批准细胞与基因治疗产品列表

续表

与美国近千项细胞和基因治疗相关研究相比，中国国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称CDE）在过去几年中只批准了近20项细胞治疗产品的IND临床研究，直到最近才批准了第一个基因治疗产品的IND，国内外数量差距很大，以此推测，今后上市产品数量差距会更加凸显。究其原因，这种差距与2016年发生的“魏则西事件”所带来的负面影响不无关系，但与彼时政策相对滞后和保守及监管环境的不明确也有很大关系。

由于IND审评速度的滞后及中国在细胞治疗产品监管方面所采纳的“双轨制”，即CDE的药品“注册制”和卫健委的医疗技术“备案制”，很多国内企业和研究机构通过要求相对较低的“备案制”在医疗机构开展临床研究，而非通过要求相对严格的“注册制”开展IND研究。这种做法虽然在一定程度上推动了细胞治疗产品和行业在临床应用方面的发展，但在很大程度上阻碍了细胞治疗产品按药品研发和申报途径向药监部门提交IND申请，从而导致了一种奇怪现象，即中国在美国国家医学图书馆和美国国家卫生研究院联合开办的官方网站上（www.clinicaltrials.gov）登记注册的在中国开展的CAR-T临床研究项目多达250多个，不比美国正在开展的CAR-T临床研究少多少，但真正在药监部门注册的IND数量却要少得多。

2017年FDA分别批准了诺华和凯特制药的两款CAR-T产 品， 即KYMRIAH和YESCARTA；同年12月22日，CDE出台《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，表明审评部门对此类产品的了解愈加深入，监管途径日趋清晰，从而显著促进了中国企业从“幕后”研究走向“台前”。与此同时，一些国外著名药企也纷纷与国内企业合作，进一步推动细胞治疗产品的发展。2017年底，一大批自主研发的CAR-T药物开始申报，旨在通过“注册制”渠道成为药品。

在激励创新方面，FDA先后出台了多项鼓励企业研发和申报创新药的加快审批政策，其中最有代表性的是“突破性疗法”确认（designation）。突破性疗法是FDA于2012年7月出台的政策，制定依据是《FDA安全及创新法案》（FDASIA），旨在加速开发及审批治疗严重的或威胁生命的疾病及满足未满足临床需求的新药。作为继快速通道、加速批准和优先审评之外，FDA的又一个新药评审通道，获得突破性疗法确认的药物开发能得到包括FDA资深审评专家和部门领导在内更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。此外，为进一步推进基因和细胞治疗产品的研发和申报，CBER在2016年底又出台了一项专门旨在加快审评治疗严重或威胁生命疾病的基因和细胞治疗产品的新政策，即“再生医学先进疗法确认”regenerative medicine advanced therapy（RMAT）designation，并出台或即将出台一系列为开发与治疗血液病和某些神经再生疾病有关基因和细胞治疗产品的临床指导文件。仅以近两年数据为例：2017年，CBER收到了31个“再生医学先进疗法确认”产品的申请，批准了10个，拒绝了17个，申请人撤回了2个申请。2018年，CBER收到了47个“再生医学先进疗法确认”产品的申请，批准了16个，拒绝了25个，申请人撤回了2个。由此可见，新政策激励了很多企业申报基因和细胞治疗产品，但能获得“再生医学先进疗法确认”产品的门槛相对较高，所申报的产品不仅要有创新性，更要具有能治疗严重或威胁生命疾病的潜力，即能满足未满足的临床需求。

分类管理

《联邦食品药品和化妆品法案》（Food Drug and Cosmetic Act）将药品定义为具有治疗、治愈、缓解、预防和诊断人类疾病的物质。凡是符合上述药品定义的生物制品，包括细胞与基因治疗产品即为药品，由FDA作为药品来统一监管。

依据《联邦食品药品和化妆品法案》和《公共卫生服务法案》（Public Health Service Act）相关条例规定，基于风险高低，美国将细胞、组织或基于细胞、组织的产品（Human Cells，Tissues，or Cellular or Tissue-Based Products，HCT/Ps）分为“351 产品”和“361 产品”两大类管理。

“351产品”由FDA作为药品来管理，必须经过FDA批准后方可用于临床试验，并在证明其安全、有效和质量后，经FDA批准后方可上市销售。而“361 产品”无需经过临床试验或FDA批准即可进行临床应用。

1.PHS 361产品

传统技术如眼角膜移植、肌腱移植、骨骼移植、心脏瓣膜移植或来自同源的脐带血干细胞移植等所用的组织或细胞，产品来源和风险相对可控，制备过程相对简单，制备过程对产品本身的特性和功能没有大的影响，并有大量临床使用安全性数据，因此不需要通过新药临床试验（IND）或新药上市申请或审批（BLA或NDA），仅在FDA注册备案即可上市销售，监管相对宽松。对于这类产品，FDA有专门的法规如21CFR Part 1271和相关管理规范可供企业查询。

FDA在《人体细胞、组织、细胞和组织产品的监管考虑：最小操作和同源性使用》指南中明确了“361类”产品必须同时满足的4项条件。

首先是判断HCT/P是否为最小限度的操作（minimally manipulated）。比如眼角膜和关节组织等，从供体取出并移植到受体体内的过程没有改变其特性和功能的操作，只需要注意防止污染、交叉污染和无菌操作等即可；或者只是对自体的某些某些血液成分进行简单分离即输回自体体内，这类操作被认为是最小操作，简单的体外操作和处理过程对产品的特性和功能没有任何改变。如果细胞产品提取和体外处理操作过程中对细胞进行分离、活化、基因修饰等操作，或者经过分化培养长出更多新细胞，改变了原有细胞特性和功能，并作为细胞回输到病人体内，这些就不符合最小操作的要求。

其次是HCT/P同源性使用（intended for homologous use only），即供者所提供的细胞或组织与受者体内的细胞或组织具有基本相同的功能，比如脂肪细胞或某些血液细胞等。

第三是HCT/P不与其他药品或其他产品结合使 用（not combined with another article），如果将细胞与化药或生物制剂结合使用，或与医疗器械或介质结合使用，就不再属于简单的细胞产品，而应归属为组合产品，有专门的监管途径来审批。

第四是HCT/P不会产生系统性作用和影响，也不依赖于活细胞的代谢活动发挥其主要功能（does not have a systemic effect and is not dependent upon the metabolic activity of living cells for its primary function）；或者，HCT/P具有全身性影响或依赖于活细胞的代谢活动为其主要功能，如干细胞和CAR-T细胞进到患者体内所带来的系统性影响。因此必须通过新药临床研究申请，证明其安全有效及质量后，方可使用。

对于“361类”产品，监管的主要目的是防止供体和受体产品之间可能的传染性病原的传播，防止在制备过程中产品的感染和交叉感染，在生产和制备过程中要符合良好组织质量规范（Good Tissue Practice），产品的临床疗效并不是上市的考量标准。

综上，目前中国市场用于临床试验的大量细胞治疗产品如CAR-T或间充质干细胞（MSC）甚至干细胞等，都不符合上述条件，因此此类产品在美国都不是作为“361产品”监管的，也就是说开展任何临床试验和上市销售都必须经过FDA以药品的监管途径严格审批，证明细胞治疗产品的安全、有效和质量。

细胞治疗产品作为一种特殊的药品，其临床试验和上市审评审批过程应该遵循药品的临床试验和上市审评审批规律和过程进行，应该考虑产品的特殊风险，在临床试验的批准和实施阶段严格把关，以确保产品的安全性。

2. 351产品

作为一类风险相对较高的产品，无论产品是否以上市为目的，一旦“351产品”用于临床研究或申请上市，就必须经过FDA的批准，经过严格的临床试验验证产品的安全、有效及质量。美国没有类似于中国的临床研究“备案制”，这与国内现状有很大区别。

FDA要求，“351产品”必须满足其对生物制品监管的相关法规要求，同时也必须符合药品监管的各项规定如IND 和GMP等。对此，企业必须开展严格的新药临床研究以证明产品是否安全有效，生产环节是否需符合GMP要求，从而保证药品质量可控。对那些不是以商业化生产和上市销售为目的产品，也必须经过FDA严格的临床试验的审评途径方可用于临床，否则就是违规违法行为。

思考与启示

与FDA基于风险的统一监管细胞与基因治疗产品的模式不同，国内既可以通过卫健委给出的“备案制”途径开展相关临床研究，也可以依据药品监管部门出台、基于产品上市为目的的“注册制”开展相关临床研究。但值得借鉴的是，无论由哪个部门负责实施，对细胞与基因治疗产品的监管都应基于风险，而不是基于产品是否以上市为目的，这是保障患者基本权益和安全的必要措施。

在注册审评环节，我国药品审评部门已经做出了很多改进，如以临床需求为导向，基于未满足的临床需求加快新药的审评审批速度，建立沟通交流机制，借鉴国外先进的监管理念和技术标准，这是可喜的进步。同时也必须注意到，基于细胞治疗产品的复杂性、风险性和制备工艺的特殊性，目前国内的“双轨制”监管模式也给细胞产品的监管带来很多不确定因素，这给行业的发展，尤其是给那些希望将细胞治疗产品以药品推向市场的企业带来困惑甚至障碍，给宝贵的研发和临床资源的合理利用造成不必要的重复和浪费。

细胞治疗产品作为一种特殊的药品，其临床试验和上市审评审批过程应该遵循药品的临床试验和上市审评审批规律和过程进行，应该考虑产品的特殊风险，在临床试验的批准和实施阶段严格把关，以确保产品的安全性。