外周血中糖化血红蛋白含量与宫颈癌发生发展的关系研究

付翔杰　郭远薇　张健　罗迪贤　谭潭

【摘要】 目的：探討外周血中糖化血红蛋白含量与宫颈癌发生发展的关系。方法：本研究通过对宫颈癌患者（150例，宫颈癌组）与健康人群（150例，健康对照组）年龄、流产情况、HPV感染、外周血糖化血红蛋白、外周血细胞及肿瘤标志物等指标进行分析比较，并进一步对糖化血红蛋白与宫颈癌的临床相关指标进行相关性分析，以分析外周血中糖化血红蛋白含量与宫颈癌发生发展之间的关系。结果：宫颈癌组的年龄、HPV感染率以及有流产史的比例均明显高于健康对照组，差异均有统计学意义（P<0.001）。宫颈癌组的糖化血红蛋白、白细胞、甲胎蛋白均、CA19-9、CA153、CA125高于健康对照组，差异均有统计学意义（P<0.001）。宫颈癌患者糖化血红蛋白与肿瘤标志物甲胎蛋白和CA153均有一定的相关性（r=0.583、0.631，P<0.001）;且甲胎蛋白与CA153在检测宫颈癌中存在一定的相关性（r=0.633，P<0.001）。使用Logistic回归模型分析宫颈癌危险因素发现，高表达的糖化血红蛋白预示宫颈癌发生的危险性增加[OR=5.82，95%CI（2.48，13.68）]，同时发现年龄、有流产史和HPV感染均是宫颈癌发生的危险因素[OR=1.08，95%CI（1.01，1.16）;OR=6.86，95%CI（1.98，23.87）;OR=7.25，95%CI（1.57，32.94）]。结论：常规进行糖化血红蛋白水平的监测，能够进一步提高宫颈癌早诊筛查的效率，糖化血红蛋白高表达、年龄、有流产史和HPV感染均是宫颈癌发生的危险因素。

【关键词】 糖化血红蛋白; 宫颈癌; 癌胚抗原; 甲胎蛋白

【Abstract】 Objective：To investigate the relationship between the content of HbA1c in peripheral blood and the occurrence and development of cervical cancer.Method：In this study，age，abortion，HPV infection，peripheral blood HbA1c，peripheral blood cells and tumor markers of cervical cancer patients（150 cases，cervical cancer group）and healthy people（150 cases，healthy control group）were analyzed and compared，the correlation between HbA1c and clinical indicators of cervical cancer was further analyzed，the relationship between the content of HbA1c in peripheral blood and the occurrence and development of cervical cancer was analyzed.Result：The age，HPV infection rate and the proportion with abortion history of cervical cancer group were significantly higher than those in healthy control group，the differences were statistically significant（P<0.001）.HbA1c，WBC，AFP，CA19-9、CA153 and CA125 in cervical cancer group were all higher than those in healthy control group，the differences were statistically significant（P<0.001）.There were certain correlations between HbA1c and tumor marker AFP and CA153 in patients with cervical cancer（r=0.583，0.631，P<0.001）;in addition，AFP was correlated with CA153 in the detection of cervical cancer（r=0.633，P<0.001）.Logistic regression model was used to analyze risk factors of cervical cancer and it was found that high expression of HbA1c predicted an increased risk of cervical cancer[OR=5.82，95%CI（2.48，13.68）]，age，history of miscarriage and HPV infection were found to be risk factors for cervical cancer[OR=1.08，95%CI（1.01，1.16）;OR=6.86，95%CI（1.98，23.87）;OR=7.25，95%CI（1.57，32.94）].Conclusion：Routine monitoring of HbA1c level can further improve the efficiency of early diagnosis and screening of cervical cancer，high expression of HbA1c，age，abortion history and HPV infection are risk factors for cervical cancer.

【Key words】 Glycosylated hemoglobin; Cervical cancer; CEA; AFP

First-authors address：Chenzhou First Peoples Hospital Affiliated to University of South China，Chenzhou 423000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.14.005

宫颈癌是我国最常见的妇科恶性肿瘤之一，是全球第二大女性癌症。全世界每年新发病例大约超过50万，其中死亡人数将近25万，这使得宫颈癌成为发展中国家女性癌症相关死亡的第三大原因[1-2]。人乳头瘤病毒（HPV）几乎存在于所有宫颈癌患者中，并且它被认为是发展该癌的主要风险因素。我国宫颈癌的发病率近年来呈年轻化的趋势，严重威胁着女性健康[3]。目前，宫颈癌的早期筛查包括宫颈液基细胞学检查、HPV病毒DNA检测，尽管对宫颈癌及癌前病变的早期筛查检测已在妇科临床普遍应用并取得了较大的成效，但具有有创性，并对患者的生活质量有一定的影响，不能作为常规的筛查手段[4]。因此，探索一种无创、常规有效的预防手段对宫颈癌高危人群进行早期监测就显得尤为重要。国外学者研究发现，适应高血糖状态，机体正常细胞会发生恶性转变，形成具有较强糖酵解能力的恶性肿瘤细胞，糖尿病成为胰腺癌的高危因素之一[5];糖尿病是多种肿瘤（乳腺癌、结直肠癌、肾癌等）发生发展中一个重要的危险因素[6-10];糖尿病与肝癌的发生发展有密切相关，明确显示2型糖尿病是肝癌发生的危险因素。糖化血红蛋白随血糖变化而变化，可以反映出患者在抽血化验前2～3个月血糖水平，糖化血红蛋白作为糖尿病监测指标，可以间接反映血糖浓度改变，同时也反映出糖尿病控制好坏与否。糖化血红蛋白是红细胞内血红蛋白与血糖结合的产物，人体内糖化血红蛋白的比例取决于血糖浓度、血糖与血红蛋白的接触时间和红细胞存活时间。糖化血红蛋白水平不受抽血时间、运动或饮食的影响，也不受当日是否使用胰岛素的影响，个体变异率低[11]。但是糖化血红蛋白在宫颈癌中的研究情况比较少。本研究通过收集临床上宫颈癌和健康人群的临床检查资料，通过比较两者糖化血红蛋白之间的差异及糖化血红蛋白与其他各指标的相关关系，探讨外周血中糖化血红蛋白表达与宫颈癌发生发展之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年5月-2016年10月在郴州市第一人民医院妇科门诊确诊的宫颈癌患者150例设为宫颈癌组，同时选取同期体检健康人群150例设为健康对照组。纳入标准：宫颈癌患者均符合妇科肿瘤专业委员会制定的诊断标准，并经病理检查确诊。排除标准：所有研究对象均排除患有糖尿病、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、艾滋病病毒（HIV）及结核分枝杆菌抗体（TB）、梅毒（TP）等感染。

1.2 方法 采集宫颈癌患者以及体检健康人群的静脉血，随后做血常规、肿瘤标志物、糖化血红蛋白检测，并准确记录到本院妇科保健管理系统。血常规使用血球仪（西门子advia 2120）检测;糖化血红蛋白采用高效液相层析法测定，仪器由TOSOH株式会社提供的糖化血紅蛋白分析仪，肿瘤相关抗原使用多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统（湖州数康生物科技有限公司）检测。

1.3 观察指标 （1）比较两组的临床相关指标，包括糖化血红蛋白（HbA1c）;炎性相关指标：白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEUT）、淋巴系细胞（LYMPH）、嗜酸性细胞（EO）、嗜碱性细胞（BASO）;肿瘤标志物相关指标：癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、癌类抗原（CA19-9、CA153、CA125）。（2）分析糖化血红蛋白与临床相关指标之间的关系。（3）分析宫颈癌危险因素。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，相关使用Spearman相关分析，危险因素分析使用Logistic回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 宫颈癌组的年龄、HPV感染率以及有流产史的比例均明显高于健康对照组，差异均有统计学意义（P<0.001），见表1。

2.2 两组临床相关指标水平比较 宫颈癌组的糖化血红蛋白、白细胞、甲胎蛋白CA19-9、CA153、CA125、均高于健康对照组，差异均有统计学意义（P<0.001）;两组的中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、癌胚抗原比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 糖化血红蛋白与肿瘤标志物之间关系 宫颈癌患者糖化血红蛋白与肿瘤标志物甲胎蛋白和CA153均有一定的相关性（r=0.583、0.631，P<0.001）;且甲胎蛋白与CA153在检测宫颈癌中存在一定的相关性（r=0.633，P<0.001）。宫颈癌患者糖化血红蛋白与肿瘤标志物癌胚抗原、CA19-9、CA125之间并无明显相关性（r=-0.247、-0.220、-0.178，P>0.05）。见表3。

2.4 宫颈癌危险因素分析 为了进一步明确糖化血红蛋白是否是宫颈癌的影响因素，使用Logistic回归模型分析宫颈癌危险因素发现，高表达的糖化血红蛋白预示宫颈癌发生的危险性增加[OR=5.82，95%CI（2.48，13.68）]，同时发现年龄、有流产史和HPV感染均是宫颈癌发生的危险因素[OR=1.08，95%CI（1.01，1.16）;OR=6.86，95%CI（1.98，23.87）;OR=7.25，95%CI（1.57，32.94）]。

3 讨论

有研究表明，糖尿病患者中肿瘤的发病率与死亡率似乎有轻度增加的趋势，在非糖尿病患者中，血浆血糖水平较高的患者肿瘤的发病率与死亡率也有轻度增加[12-13]。而前列腺癌似乎是个例外，在糖尿病人群中发病率较低[14];代谢器官是糖尿病和非糖尿病高血糖患者癌症好发部位，特别是肝癌、结直肠癌以及胰腺癌。但是目前糖化血红蛋白的表达与宫颈癌之间关系的研究很少。本研究结果显示，宫颈癌患者的糖化血红蛋白明显高于健康对照组（P<0.05），其机制可能：（1）葡萄糖分解出更多的酸性产物，这类产物将会改变阴道的酸碱度，从而使阴道现菌群失调，更多导致阴道感染;（2）当机体胰岛素水平增加，与胰岛素样生长因子-1受体结合并且将其活化，为肿瘤细胞提供微环境，使具有强烈的促生长作用。但其具体机制有待进一步研究。宫颈癌患者存在高表达的糖化血红蛋白，所以常规的糖化血红蛋白检测可能作为在宫颈癌的高危人群中监测参考指标之一，有助于宫颈癌得到早期发现与早期治疗。

近年来研究认为，肿瘤标记物水平的升高也与非肿瘤性状态相关，尤其是急慢性炎症和其他炎症相关状态，并且糖尿病也是一种炎症性疾病。所以进一步分析了糖化血红蛋白与肿瘤标志物之间的关系。本研究发现糖化血红蛋白与AFP和CA153之间存在一定的相关性，说明糖化血红蛋白高含量与肿瘤的发生发展有着非常密切的联系。有研究显示，CA19-9水平与血糖控制、糖化血红蛋白水平均呈正相关[15]，CA19-9升高主要与血糖控制不佳相关，血糖控制良好的糖尿病患者CA19-9水平与正常非糖尿病患者无明显差别。但是本研究结果显示，糖化血红蛋白与CA19-9之间没有存在一定相关性。文献[16]研究显示，CEA与糖化血红蛋白呈正相关性，血糖控制状况会影响血清CEA水平。但是本研究结果显示，糖化血红蛋白与CEA之间没有存在一定相关性。通过大量查阅文献分析，出现这些阴性的结果可能是（1）本研究对象是宫颈癌早期患者，而CA19-9和CEA肿瘤标志物可能是在肿瘤晚期血清检测波动范围大，才易被检测出;（2）在宫颈癌中，肿瘤标志物的释放与糖化血红蛋白释放的途径可能并没有相互影响。其具体的相关性以及机制笔者将会进一步研究。

宫颈癌的发生与多种危险因素有关，包括人类乳头瘤病毒（HPV）、吸烟、长期口服避孕药和叶酸[17]。年龄和性生活混乱是宫颈癌发生的重要的影响因素。本研究显示，年龄、HPV感染和流产史均为宫颈癌发生的危险因素，这与文献[18]研究结果一致。性生活混乱和流产均会导致女性生殖系统炎症持续存在，这也许是这两种因素都是宫颈癌的高危因素的原因之一。文献[19]研究提示，糖化血红蛋白的表达增高是肝癌一个重要的危险因素，并且降低血糖可以作为糖尿病肝癌患者重要的治疗策略。当机体胰岛素水平增加，高糖代谢释放的产物能够更好地为肿瘤细胞提供微环境，使具有强烈的促生长作用。本研究结果显示，宫颈癌患者存在明显的糖化血红蛋白表达增加，表明糖化血红蛋白表达增加可能是宫颈癌的高危因素之一，提示糖化血红蛋白可能与宫颈癌的发生发展存在一定的相关性。但外周血糖化血红蛋白与宫颈癌发生发展之间的作用机制需进一步研究。

综上所述，常规的糖化血红蛋白检测可能作为在宫颈癌的高危人群中监测参考指标之一，有助于宫颈癌得到早期发现与早期治疗。更重要的是，应加强性健康宣传教育，提倡均衡膳食，控制血糖，养成良好的生活习惯，提倡糖化血红蛋白常规检测，以降低罹患宫颈癌率。

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（收稿日期：2019-03-06） （本文编辑：张爽）