川芎嗪联合乌司他丁治疗重症急性胰腺炎并发脓毒血症的疗效观察

高健敏 朱勇德 胡清甫

(1 海南省第三人民医院急诊科，三亚市 572000，电子邮箱：gaojianminjzk@163.com；2 海南省三亚市人民医院急诊科，三亚市 572000)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)属于临床较常见急腹症，发病率高，病情发展迅速，若未得到及时诊治，可出现严重并发症，如器官功能衰竭、脓毒血症等，危及患者生命安全[1]。据报道，SAP在国外病死率为10%～20%[2]，在我国则高达15%～30%[3]，全球总的病死率为5%～10%[4]。郭玉友[5]的一项荟萃分析结果显示，随着人们生活水平的提高以及生活习惯的改变，SAP发病率呈逐年上升趋势。杨德淑等[6]研究发现，脓毒血症是重症监护室患者死亡的常见原因之一。如何有效治疗SAP并发脓毒血症已成为临床研究的重点课题。病理学研究显示，SAP的发生是由于胰腺滋养血管血栓形成引起胰腺炎微循环灌注障碍所致，主要病理表现为胰腺组织出血及坏死[7]。川芎嗪是中医药川芎的有效成分，其吡嗪类生物碱具有改善微循环、扩张血管、增加脑血流量、抗血小板凝集等作用[8]。动物实验结果显示，川芎嗪可通过降低SAP大鼠的血清淀粉酶、白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)水平而发挥治疗作用[9-10]。周寒冰等[11]研究发现，川芎嗪可能通过调节胰腺炎患者外周血TNF-α、IL-6浓度及血栓素A2/前列环素比值从而对急性胰腺炎起到治疗作用。本研究探讨川芎嗪联合乌司他丁治疗SAP并发脓毒血症患者的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年09月至2018年06月在海南省第三人民医院急重症医学科治疗的SAP并发脓毒血症患者65例作为研究对象。纳入标准：患者符合《中国急性胰腺炎诊治指南》中SAP并发脓毒血症的诊断标准[4]；患者自愿参与研究并签署知情同意书。排除及剔除标准：排除严重心肝肾功能不全、胰腺出血、胰腺癌或胆管阻塞、近期使用过抗凝药物或主动要求退出研究的患者。按随机数字表法将患者分为观察组33例和对照组32例， 研究期间观察组脱落1例，对照组脱落2例。最终观察组32例，其中男17例，女15例；年龄35～75(43.57±6.88)岁，体重58～80(68.12±8.79)kg；对照组30例，男17例，女13例；年龄36～78(43.61±7.02)岁，体重56～79(67.98±8.68)kg。两组患者一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

注：#为Fisher检验。

1.2 治疗方法 参照《中国急性胰腺炎诊治指南》[4]中急性胰腺炎的处理原则，两组患者均给予奥曲肽、抗生素、纠正水电解质紊乱、肠胃减压等，并做好机体器官功能、呼吸功能支持，告知患者禁水、禁食。对照组给予乌司他丁注射液(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字：H19990133，规格：5万单位)10万单位溶于500 mL 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，每次静滴2 h，1次/d，连续用5 d。在此基础上，观察组给予盐酸川芎嗪注射液(郑州卓峰制药有限公司，国药准字：H20055479，规格：2 mL ∶40 mg)80 mg溶于250 mL 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，每次静滴1 h，1次/d，连续用5 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效：治疗5 d后参照《中国急性胰腺炎指南》[4]评估患者的治疗效果。显效：治疗后腹痛等临床症状基本消失，血淀粉酶<115 U/L，尿淀粉酶100～330 U/L，炎症因子水平显著改善。有效：治疗后腹痛等临床症状改善，血、尿淀粉酶及炎症因子水平均有改善。无效：治疗后腹痛等临床症状无改善，甚至加重，实验室检查指标无变化。死亡：患者心跳、呼吸停止。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.3.2 实验室指标：治疗前及治疗5 d后抽取患者早晨空腹肘静脉血20 mL，所得血样分为2份，1份分离血浆，采用血球分析仪进行白细胞计数，采用全自动血凝分析仪检测凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial prothrombin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)；另1份分离血清，置于-20℃冰箱，采用流式细胞仪检测B细胞、T细胞、自然杀伤细胞比例，采用免疫比浊法检测C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、D-二聚体水平。

1.3.3 症状评分：治疗前及治疗5 d后采用急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)评分[9]对患者症状进行评估，分值越高症状越严重。

1.3.4 手术率：经24～48 h保守治疗后出现多器官衰竭、腹内高压、并发梗阻、感染性休克等效果欠佳者进行手术治疗，计算两组患者手术治疗率。

1.4 统计学分析 采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验；等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效和手术率比较 治疗5 d后，观察组患者疗效优于对照组(Z=-4.680，P<0.001)。观察组患者手术率低于对照组(P=0.045)。见表2。

表2 两组患者临床疗效和手术率比较[n(%)]

2.2 两组患者血清CRP水平、白细胞计数及APACHEⅡ评分比较 治疗前两组患者血清CRP水平、白细胞计数及APACHEⅡ评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗5 d后，两组患者血清CRP水平、白细胞计数及APACHEⅡ评分均低于治疗前，且观察组均低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血清CRP水平、白细胞计数及APACHEⅡ评分比较(x±s)

组别nAPACHEⅡ评分(分)治疗前治疗后t值P值观察组3215.96±4.145.93±1.2513.119<0.001对照组3016.14±4.279.65±1.877.626<0.001 t值0.169 9.263P值0.681<0.001

2.3 两组患者免疫功能比较 治疗前两组患者B细胞、自然杀伤细胞和CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞比例差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗5 d后，两组患者B细胞比例均高于治疗前(均P<0.05)，但两组比较差异无统计学意义，其他指标两组患者差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表4～5。

表4 两组患者自然杀伤细胞、B细胞比例比较(x±s，%)

表5 两组患者T淋巴细胞亚群比较(x±s，%)

组别nCD8+治疗前治疗后t值P值CD+4/CD+8治疗前治疗后t值P值观察组3217.74±6.6519.84±5.501.3760.1741.37±0.681.54±0.651.0220.311对照组3017.69±6.6818.96±6.490.7470.4581.35±0.661.53±0.681.0400.302 t值0.0300.5770.1170.060P值0.8620.4470.7320.806

2.4 两组患者凝血功能比较 治疗前两组患者PT、APTT、FIB和D-二聚体水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗5 d后，两组患者PT、APTT、FIB和D-二聚体水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组(均P<0.05)。见表6。

表6 两组患者PT、APTT、FIB和D-二聚体水平(x±s)

组别nFIB(mg/L)治疗前治疗后t值P值D-二聚体(mg/L)治疗前治疗后t值P值观察组326.14±1.534.07±1.126.167<0.0011.72±0.850.54±0.2111.521<0.001对照组306.29±1.605.16±1.233.0660.0031.69±0.931.03±0.383.598<0.001 t值0.377 3.6520.156 6.337P值0.707<0.0010.876<0.001

3 讨 论

SAP并发脓毒血症是重症医学科的常见病之一，是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的急性炎症反应。Hunziker等[13]研究表明，炎症因子可导致SAP患者的脏器灌注量不足，从而导致腹腔、呼吸道、胃肠道感染，进而引发脓毒症休克。据统计，全世界每年约有几百万例SAP并发脓毒血症新发病例，且发生率呈现上升趋势，而死亡人数占1/4甚至更多[14]。目前，SAP以药物治疗为主，抑制胰酶分泌是治疗的主要原则。但吴敏助[15]研究发现，因胰腺组织受损后，血小板活化因子、白细胞三烯等炎性介质以及一氧化氮、血栓素等血管活性物质可引起胰腺血液循环障碍，加重胰腺炎的发展，仅采用生长抑素治疗SAP并发脓毒血症患者效果欠佳。如何积极治疗SAP并发脓毒血症，有效降低病死率，促进患者康复是目前研究的重点。

乌司他丁是从人尿中提取的精制糖蛋白，其具有抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等蛋白水解酶及透明质酶、淀粉酶、脂肪酶等糖类和脂类水解酶分泌的作用[16]，临床上常用于脓毒血症、胰腺炎等全身炎性反应综合征相关性疾病的治疗。有研究显示，乌司他丁用于治疗SAP患者可以改善其临床症状，降低并发症发生率[16]，此外，蒋仁勇[17]研究结果显示乌司他丁治疗急性胰腺炎疗效确切，不良反应少。然而，有关其在SAP并发脓毒血症中的应用鲜见报道，且目前针对SAP并发脓毒血症的治疗主要以早期的液体复苏和抗感染治疗为主，抗凝治疗研究较少[18-19]。

脓毒血症是致SAP患者晚期死亡的主要原因[20]。凝血机制和微循环的异常贯穿于脓毒血症发展的始终[21]。川芎嗪是一种常见的烷基吡嗪类化合物，全名为2，3，5，6-四甲基吡嗪，是从中药川芎中分离出来的生物碱，为无色针状结晶，具有特殊异臭，有吸湿性、易升华等特点。川芎为辛温之品，《本草衍义》有“今人所用最多，头面风不可阙也，然须以他药佐之”之言；《本草汇言》有“上行头目，下调经水，中开郁结，血中气药以及功可散寒湿、去风气、明目疾、解头风”之载。王琳等[9]研究结果显示，川芎嗪可通过降低SAP大鼠的血清淀粉酶、炎症因子水平和改善凝血功能而发挥治疗作用。另外，吕秀莲[22]研究表明，川芎嗪具有抗炎、抗凋亡、舒张血管等多种生物学活性，对心脑血管病、消化系统疾病及呼吸系统疾患有较好的疗效。

本研究结果显示，观察组疗效优于对照组，且治疗后血清CRP水平、白细胞计数及APACHEⅡ评分均低于对照组(均P<0.05)，提示川芎嗪联合乌司他丁治疗SAP并发脓毒血症患者可以降低炎症因子水平，改善临床症状，提高疗效，与相关文献[18-19]结果相似。本研究还发现治疗后观察组患者PT、APTT、FIB和D-二聚体水平均低于对照组(均P<0.05)，提示川芎嗪联合乌司他丁治疗可以改善SAP并发脓毒血症患者的凝血功能，但两组患者自然杀伤细胞和CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞比例以及CD4+/CD8+值差异均无统计学意义(均P>0.05)，可能与本次研究的样本量较少，观察时间短有关；也可能与SAP患者同时存在免疫亢进及免疫抑制有关[23]，具体原因今后将进一步研究。

综上所述，川芎嗪联合乌司他丁治疗SAP并发脓毒血症患者可以降低炎症因子水平，改善凝血功能，缓解临床症状，提高疗效，降低手术率，但其对免疫功能可能没有影响。