甲氨蝶呤联合方案治疗肺腺癌脑膜转移患者的疗效及预后分析△

李永生，李哲，张菁华，秦策，赵瑾，史英，王洋，吴媛媛，田文，柳志宝，高敬华

沧州市中心医院肿瘤内科，河北 沧州061000

脑膜转移是指转移性肿瘤细胞在脑和脊髓的 软膜上呈弥漫播散或局灶性浸润生长，是中枢神经系统转移性肿瘤的一种特殊类型，表现为脑、颅神经和脊髓受损[1]。30%～40%的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者易发生中枢神经系统转移，其中约10%的患者可出现脑膜转移[2-3]。肺腺癌是最常见的病理类型，积极早期治疗延长了84%～97%肺腺癌患者的生存期[4-5]，近年来，脑膜转移的诊断率有所提高，但其临床疗效并无明显提高。本研究探讨鞘内注射联合不同方案治疗肺腺癌脑膜转移的近期疗效、脑脊液肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平的变化及对预后影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年10月至2018年11月河北省沧州市中心医院收治的肺腺癌脑膜转移患者。纳入标准：①均经肺原发肿瘤影像学及病理学检查确诊为肺腺癌；②均合并脑膜转移；③脑脊液肿瘤标志物CEA检测阳性。排除标准：体力状况（performance status，PS）评分＞2分。依据纳入和排除标准，本研究共纳入21例肺腺癌脑膜转移的患者，其中男12例，女9例；平均年龄为（55.1±1.4）岁；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）PS评分1～2分；首次确诊腺癌8例（临床分期：Ⅱ期1例，Ⅲa期1例，Ⅲb期2例，Ⅳ期4例）；既往接受手术、放化疗、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）药物治疗等相关治疗13例（疾病进展期治疗11例，病情稳定期治疗2例）；临床症状：颅内压增高15例，颅神经受损6例，脊神经受损3例，癫痫抽搐3例，意识障碍4例，思维异常4例；脑脊液生化检查：正常2例，葡萄糖含量降低15例，蛋白含量升高11例，氯化物含量降低18例；脑脊液肿瘤标志物检测了CEA、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）等指标，以CEA阳性为纳入标准，患者CEA水平为550.17（186.08，801.45）μg/L；增强磁共振成像（MRI）：未见异常4例，脑膜线性增强9例，脑膜结节状改变3例，脑积水、脑室扩张和局部脑疝2例，混合类型（脑膜线性增强合并脑膜结节状改变）3例。所有患者均接受以甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）鞘内注射为基础的联合方案治疗，根据所联合的治疗方法不同分4个组：A组（n=4）接受单纯MTX鞘内注射，B组（n=4）接受MTX鞘内注射联合可通过血脑屏障的药物治疗，C组（n=8）接受MTX鞘内注射联合培美曲塞+贝伐珠单抗±铂类化疗，D组（n=5）接受MTX鞘内注射联合TKI治疗。

1.2 治疗方法

21例患者均接受以MTX为基础的鞘内注射联合不同的治疗方法，具体如下：①A组患者接受单纯MTX鞘内注射+对症支持治疗，MTX鞘内注射15 mg+地塞米松10 mg，每周2次，共治疗8次或以上。②B组患者接受MTX鞘内注射联合可通过血脑屏障的细胞毒性药物治疗，MTX鞘内注射15 mg+地塞米松10 mg，每周2次；大剂量MTX 3 g/m2冲击治疗，每2周1次；第1～5天，替莫唑胺250 mg，口服，每天1次；第1～5天，替尼泊苷100 mg，静脉滴注，每天1次，21天为1周期，治疗2个周期。③C组患者[其中未做表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）检测2例，EGFR检测突变3例，TKI药物耐药疾病进展2例，外周病变稳定1例]接受MTX鞘内注射联合培美曲塞+贝伐珠单抗±铂类化疗，MTX鞘内注射15 mg+地塞米松10 mg，每周2次；培美曲塞500 mg/m2+贝伐珠单抗15 mg/m2±铂类，外周病变稳定患者可同时服用TKI药物治疗。④D组患者接受MTX鞘内注射联合TKI药物治疗，MTX鞘内注射15 mg+地塞米松10mg，每周2次；厄洛替尼250mg或吉非替尼150mg，每天1次。MTX鞘内注射和大剂量MTX冲击治疗期间，给予了适量四氢叶酸钙预防和解救对症支持治疗。后续根据患者个体差异选择有或无鞘内注射治疗方案，继续密切监测4～6个周期的脑膜转移瘤进展情况，若疾病进展则进行二线治疗。

1.3 观察指标及评价标准

治疗6～8周后，对颅脑、脊髓进行增强MRI检查，比较各组患者的病变部位、形态及范围等：①好转，颅脑MRI增强扫描显示病变范围缩小、脑膜异常强化减轻、脑水肿减轻等；②稳定，颅脑MRI增强扫描显示病变范围无变化、脑膜异常强化无变化、脑水肿减轻不明显等；③无效，颅脑MRI增强扫描显示病变范围扩大、脑膜异常强化增强、脑水肿加重等。

鞘内注射MTX累积剂量达30、60、90、120 mg或以上时，分别记录脑膜转移患者脑脊液肿瘤标志物CEA的测定值并计算出其下降率（指MTX达到某累积剂量时的下降率），下降率=（CEA初始测定值-即时测定值）/初始测定值×100%。

治疗后，评估4组患者临床症状改善情况，包括中枢神经系统症状、颅神经受损及脊神经受损等。

目前，尚无明确的脑膜转移临床疗效的判定标准，本研究基本以患者颅脑MRI增强扫描情况、脑脊液CEA下降率变化情况和临床症状的改善情况对4组患者的临床疗效进行评估，均经有经验的临床医师综合评估：①显效，症状（颅内压正常不依赖脱水药物或脱水药物应用次数明显减少）控制超过4周以上；脑脊液CEA下降率明显升高，测定值下降接近正常范围；颅脑MRI增强扫描显示好转。②有效，症状（颅内压正常不依赖脱水药物或脱水药物应用次数明显减少）控制超过4周以上；脑脊液CEA下降率升高，但测定值下降未达到正常值范围；颅脑MRI增强扫描显示稳定。③无效，需用脱水药物维持降颅压或症状减轻后4周内症状加重或新发生神经系统症状或精神症状；脑脊液CEA下降率2周内不升反降，测定值呈上升趋势或4周内下降又突然明显增高；颅脑MRI增强扫描显示无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

治疗后，评估4组患者不良反应情况，包括消化道不良反应（黏膜炎和消化道症状）、血液学毒性、皮肤毒性和神经系统毒性等。采用电话或邮件等方式对所有患者进行随访，随访截止时间为2019年3月31日，比较4组患者的预后情况，包括中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和中位总生存期（overall survival，OS）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件对所有数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示；等级资料的比较采用秩和检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存情况的比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 增强MRI扫描结果

21例患者均接受增强MRI扫描，结果显示，好转7例（包括病变范围缩小、脑膜异常强化减弱和脑水肿减轻等）、稳定9例，进展5例。D组患者增强MRI扫描显示症状改善情况明显优于A、B和C组患者，差异均有统计学意义（Z=-1.31、-1.22、-1.45，P＜0.01）。（表1）

表1 4组患者增强MRI扫描情况

2.2 脑脊液CEA下降率的比较

21例患者均完成MTX鞘内注射，累积剂量均达到120 mg。随鞘内注射MTX累积剂量的升高（30、60、90、120 mg或以上时），4组患者的脑脊液CEA下降率均升高，差异均有统计学意义（F=2.14、2.68、3.74、2.84，P＜0.05）。同一MTX累积剂量下，C组患者CEA下降率升高程度高于A、B和D组患者，且D组患者CEA下降率升高程度高于A组和B组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 不同MTX累积剂量时各组患者CEA下降率比较（%，±s）

表2 不同MTX累积剂量时各组患者CEA下降率比较（%，±s）

注：a与A组比较，P＜0.05；b与B组比较，P＜0.05；c与D组比较，P＜0.05

34.97±27.57a b 57.38±20.34a b 60.96±17.34a b 70.98±12.37a b 24.10±20.27 39.54±20.66 46.43±29.59 49.88±10.53 28.15±24.58 45.21±23.7 52.32±15.33 63.49±15.59 45.79±30.68a b c 72.46±20.22a b c 78.87±10.23a b c 84.06±7.59a b c 30 mg 60 mg 90 mg 120 mg或以上MTX累积剂量A组（n=4）B组（n=4）C组（n=8）D组（n=5）

2.3 临床症状改善情况

21例患者均出现不同程度临床症状改善，但病程中多有反复。各组临床症状改善情况与MTX鞘内注射的累积计量有关，随MTX鞘内注射剂量增加及CEA下降率的升高，临床症状逐渐改善，其中C组中7例患者、D组中5例患者经过2个周期的治疗，症状改善最为明显。

2.4 临床疗效的比较

A组、B组、C组和D组患者的临床总有效率分别为25.0%（1/4）、75.0%（3/4）、87.5%（7/8）和100%（5/5），C组和D组患者的临床总有效率均高于A组和B组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 不良反应情况

21例患者中出现口腔黏膜损伤4例，白细胞降低5例，主要发生于MTX鞘内注射累积剂量为90～120 mg或120 mg以上时；应用铂类化疗药物的患者，恶心呕吐等消化道不良反应明显，均经对症治疗后好转（除颅内压增高所致的恶心呕吐外）；15例患者因鞘内注射次数增加出现腰背及穿刺部位不适等症状，局部处理后好转。

2.6 预后情况的比较

A组、B组、C组和D组患者的中位PFS分别为2.1、2.9、5.1、7.0个月，组间比较差异有统计学意义（χ2=6.21，P＜0.01）（图1）；A组、B组、C组和D组患者的中位OS分别为3.1、4.3、10.0、14.3个月，组间比较差异有统计学意义（χ2=7.83，P＜0.01）（图2）。C组中3例患者（TKI药物耐药疾病进展2例、外周病变稳定1例）的中位OS分别为9.4、10.3、14.5个月。C组初治EGFR基因突变的3例患者接受TKI药物联合鞘内注射化疗，平均中位PFS和OS分别为2.9、10.2个月。

图1 A组（n= 4）、 B组（n= 4）、 C组（n= 8）和 D组（n= 5）肺腺癌脑膜转移患者的PFS曲线

图2 A组（n= 4）、 B组（n= 4）、 C组（n= 8）和 D组（n= 5）肺腺癌脑膜转移患者的OS曲线

3 讨论

脑膜转移是一种全身系统肿瘤特殊部位转移，是恶性肿瘤累及脑和脊髓的软膜，导致脑、颅神经和脊髓受损的一种特殊肿瘤转移形式，是恶性肿瘤晚期表现之一。目前，脑膜转移的主要治疗手段包括鞘内注射、血脑屏障药物、全身化疗和应用TKI药物等。

鞘内注射化疗是脑膜转移的主要基础治疗方法，鞘内注射化疗可以避开血脑屏障及血-脑脊液屏障，使化疗药物直接作用于脑膜转移部位从而发挥抗肿瘤作用。Beauchesne[6]的研究显示，MTX、阿糖胞苷和噻替哌等鞘内注射化疗可有效延长患者生存期。但由于鞘内注射化疗药物仅可渗透2～3 mm的脑膜组织，对于具有肿块的脑膜转移患者，疗效较差[7]。

应用大剂量MTX、替尼泊苷、替莫唑胺等能透过血脑屏障化疗药物也是脑膜转移的有效治疗手段。Aiello-Laws和Rutledge[8]应用大剂量MTX治疗16例脑膜转移患者，结果显示，13例患者有效，中位OS可达14个月。但Segura等[9]应用替莫唑胺一线治疗19例脑膜转移患者，其中位PFS为28天，中位OS仅为43天，替莫唑胺单独应用治疗脑膜转移瘤并没有达到预期效果。

肿瘤细胞的脑膜转移使血脑屏障受到一定程度的破坏，可使化疗药物部分渗透到脑脊液中发挥抗肿瘤作用，这是联合应用化疗的重要依据。全身化疗需根据原发肿瘤的组织类型进行选择，有针对性的全身化疗可能对脑膜转移发挥重要作用。Herrlinger等[10]研究结果表明，全身化疗对脑膜转移瘤可产生积极有效的作用，且对治疗全身性肿瘤也具有重要作用。Oechsle等[11]对135例脑膜转移瘤患者（实体肿瘤来源73例）的回顾性分析表明，全身化疗患者的生存期明显延长。目前，培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗联合化疗是肺腺癌的标准治疗方案之一，培美曲塞是一种耐受性良好的Ⅳ型抗代谢药物。研究显示，脑膜转移患者接受培美曲塞治疗总OS可达18个月[12]，两倍剂量的吉非替尼维持治疗+培美曲塞二线治疗脑膜转移患者的中位PFS为6个月[13]，表明培美曲塞对中枢神经系统肿瘤疗效显著。贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）特异性结合，从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。研究表明，脑膜转移患者脑脊液或血清中VEGF水平明显上升，而贝伐珠单抗可以降低脑脊液中的VEGF水平，并可使54%～73%的脑膜转移患者受益[14]。

TKI药物也是治疗脑膜转移的重要手段之一。NSCLC脑膜转移的最常见的病理类型是肺腺癌，且43.0%～70.5%为EGFR敏感突变患者[4-5]，EGFR-TKI可抑制酪氨酸激酶活化，阻断肿瘤相关信号通路，促进肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。Togashi等[15]采用厄洛替尼和吉非替尼治疗15例EGFR突变的NSCLC脑膜转移患者，比较脑脊液中厄洛替尼和吉非替尼的药物浓度及药物渗透率，结果显示，脑脊液吉非替尼的含量和药物渗透率分别为（3.7±1.9）ng/ml和（1.13±0.36）%，而厄洛替尼为（28.7±16.8）ng/ml和（2.77±0.45）%。EGFRTKI药物可少量通过血脑屏障，这为TKI药物治疗提供了重要依据。多项研究表明，EGFR-TKI药物可使发生脑膜转移的肺腺癌EGFR敏感突变患者受益[16-19]。Umemura等[20]采用EGFR-TKI治疗91例NSCLC脑膜转移患者，结果显示，接受EGFR-TKI治疗的患者的中位OS为5.3个月，明显高于未接受EGFR-TKI治疗患者的2.3个月；EGFR突变检测结果显示，7例为野生型，10例为EGFR基因第21号外显子点突变，13例为EGFR基因第19号外显子缺失突变，经EGFR-TKI治疗，EGFR敏感突变患者一般情况明显好转，EGFR野生型患者的OS为1.4个月，EGFR基因第21号外显子点突变患者的OS为7.1个月，EGFR基因第19号外显子缺失突变患者的OS可达11.0个月，表明EGFR-TKI治疗后，EGFR基因第19号外显子缺失突变NSCLC脑膜转移患者的OS更长。Kawamura等[21]为提高EGFRTKI的血脑屏障透过率，采用高剂量EGFR-TKI治疗NSCLC脑膜转移患者，结果显示，高剂量厄洛替尼可用于常规剂量EGFR-TKI治疗失败的脑膜转移患者。结果显示，采用厄洛替尼治疗吉非替尼治疗失败的NSCLC脑膜转移患者效果较好[22-24]。由于EGFR-TKI的不良反应较小，患者可在靶向治疗的同时进行综合治疗。研究显示，EGFR-TKI联合鞘内注射化疗可明显改善患者生存质量，延长生存期[4,25]。第3代EGFR-TKI药物AZD9291已广泛应用于临床，可抑制EGFR基因T790M突变、19号外显子缺失及L858R敏感突变，且血脑屏障的透过率更高，在肺腺癌脑膜转移的治疗上有着明显的优势，对EGFR-TKI治疗后耐药的脑膜转移患者疗效明显[26-28]。

本研究以MTX鞘内注射为基础，分别联合上述3种治疗模式，监测不同治疗方法对脑脊液CEA下降率的影响，评估近期和远期疗效，结果显示，A组和B组患者未达到预期疗效，脑脊液肿瘤标志物CEA有一定程度的下降，短期临床疗效尚可，但中位PFS和OS未有明显获益。这可能是因为肺腺癌肿瘤细胞对鞘内注射和可通过血脑屏障药物敏感性较差。C组患者接受MTX鞘内注射联合培美曲塞+贝伐珠单抗±铂类（铂类应用主要根据患者的一般情况和耐受性加以选择）治疗，结果显示，C组患者的脑脊液CEA下降率较高，中位PFS为5.1个月，中位OS为10.0个月。表明MTX鞘内注射联合培美曲塞+贝伐珠单抗±铂类可作为临床治疗上的一种选择，尤其对于TKI药物耐药疾病进展的脑膜转移患者。D组的肺腺癌患者接受TKI（均未采用高剂量）联合鞘内注射化疗的中位PFS和中位OS分别为7.0个月和14.3个月。因此，鞘内注射化疗+TKI应作为NSCLC脑膜转移患者的首选治疗方案。

肿瘤标志物是指由肿瘤细胞生物合成、释放或是宿主对肿瘤反应性的一类物质，是肿瘤患者重要的检测指标。肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等肿瘤发生和发展过程中可表达多种肿瘤标志物，这些标志物极少量可以通过受损的血脑屏障进入脑脊液，但脑膜转移患者脑脊液中的肿瘤标志物主要为脑膜肿瘤细胞自身产生的。肿瘤标志物水平升高或降低与病情进展密切相关，治疗过程中实时监测这些标志物可以评估病情的变化和判定药物的敏感性及耐药性。这些肿瘤标志物中，以CEA阳性表达最为常见，本研究结果提示，4组患者的脑脊液CEA下降率均有不同程度升高，且以接受鞘内注射联合化疗+贝伐珠单抗±铂类治疗患者的CEA下降率升高最明显，联合TKI药物次之。由于肿瘤细胞异质性，脑膜转移的肿瘤细胞合成、释放的肿瘤特异性肿瘤标志物也不尽相同，且合成和释放的肿瘤标志物水平也不相同，尤其是对于CEA表达阴性的脑膜转移患者参考价值不大，尚需进一步发现更为敏感的肿瘤标志物。

综上所述，MTX鞘内注射+TKI类分子靶向药物治疗NSCLC肺腺癌脑膜转移患者的疗效显著，可明显延长生存期。