雷替曲塞在转移性结直肠癌一线及二线化疗中的有效性及安全性评价△

尚昆，马妮娜，曹邦伟

首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京100050

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。2017年发表的《中国国家癌症登记中心》相关数据显示，中国结直肠癌新发病例为347 900例，位于肺癌、肝癌和胃癌之后，居恶性肿瘤第4位，死亡病例为164 900例，居恶性肿瘤第5位，同时无论在男性还是女性患者中，其病死率相对平稳，但发病率呈上升趋势[1]。中国新发晚期结直肠癌患者的发病率较高。一线或二线化疗方案的选择对晚期转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者的生活质量和生存期有重要的意义。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）结直肠癌指南推荐的化疗方案多为以5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）类为基础的化疗方案，如5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂（5-FU/Leucovorin/Oxaliplatin，FOLFOX）、5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙/伊立替康（5-FU/Leucovorin/Irinotecan，FOLFIRI）等，FOLFOX组mCRC患者中位总生存期（median overall survival，mOS）可达 17.7 个月[2]。FOLFOX、FOLFIRI可以互为一线、二线化疗方案，但结直肠癌患者经一线治疗疾病进展后改用二线化疗方案时，总缓解率无明显改善[3]。

图1 不同mCRC化疗药物的作用机制

1 mCRC相关化疗药物的作用机制

mCRC患者的化疗药物多为5-FU类和铂类，其中雷替曲塞和伊立替康为近几年新出现的针对mCRC的化疗药物，5-FU、雷替曲塞分别通过抑制胸苷酸合成酶的嘧啶结合位点、叶酸结合位点抑制肿瘤细胞DNA合成（图1）。

1.1 氟尿嘧啶类

5-FU为尿嘧啶类似物，在体内有两种代谢途径：一是在二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）的分解代谢下转化为二氢氟尿嘧啶（fluoro-dihydrouracil，F-DHU）；二是通过合成代谢生成氟尿嘧啶二磷酸（5-fluorouridine 5’-diphosphate，FUDP），既可以干扰RNA，又可以进一步代谢形成氟尿嘧啶脱氧三磷酸（5-fluoro-2’-deoxyuridine 5’-triphosphate，F-dUTP），占据胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）的嘧啶结合位点，抑制肿瘤细胞DNA合成，达到抗肿瘤的作用。卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织中代谢为5’-脱氧-5-氟胞苷，进一步转化为5’-脱氧-5-氟尿苷，在肿瘤组织胸苷磷酸化酶的作用下转化为5-FU，显著降低了卡培他滨在正常组织中的浓度，从而降低了不良反应的发生风险[4]。替吉奥（tegafur，gimeracil and oteracil potassium，简称S-1）主要由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西组成，吉美嘧啶主要在肝脏分布，对DPD具有选择性拮抗作用，减少替加氟在肝脏中的转化，增加肿瘤组织中5-FU的血药浓度，奥替拉西可以抑制5-FU在肠道中的转化，减轻不良反应[5]。

1.2 拓扑异构酶类

伊立替康为半合成水溶性喜树碱类衍生物。伊立替康为DNA拓扑异构酶I抑制剂，其与拓扑异构酶I及DNA形成的复合物能引起DNA单链断裂，阻止DNA复制，抑制RNA合成，为细胞周期S期特异性抑制剂[6]。伊立替康无论单药治疗还是联合用药治疗，在mCRC中都表现出较好的有效性和安全性[7-8]。

1.3 雷替曲塞

雷替曲塞作为叶酸类似物，是一种新型TS抑制剂，可以结合TS的叶酸结合位点，特异性抑制TS，同时在叶酰聚谷氨酸合成酶的作用下代谢成一系列多聚谷氨酸，具有更强的TS抑制作用，导致DNA合成障碍，从而发挥抗肿瘤作用。

1.4 奥沙利铂

奥沙利铂作为第3代铂类抗癌药物，以DNA为作用部位，铂原子与DNA形成交叉联结，拮抗其复制和转录。奥沙利铂与5-FU联合应用，具有协同作用，治疗mCRC的效果较好。

2 雷替曲塞在mCRC一线化疗中的应用

雷替曲塞在mCRC一线化疗中的应用效果分析包括与5-FU联合亚叶酸钙（leucovorin，LV）治疗对比的单药疗效及安全性的评估，以及与FOLFOX比较，雷替曲塞联合奥沙利铂（TOMOX）化疗的有效性及安全性的评估（表1）。有效性：不同临床试验的观察终点包括中位无进展生存期（median progress free survival，mPFS）、mOS、客观缓解率（objective response rate，ORR）等，根据参考文献中的数据描述给出“优效、等效、非劣效、劣效”的结论作为本研究中有效性评价结果。安全性：不同临床试验的安全性评价内容包括化疗后白细胞减少、贫血、血小板减少、发热、肝脏毒性、消化道症状及化疗相关死亡情况等，根据参考文献中的数据描述给出“优效、等效、非劣效、劣效”的结论作为本研究中安全性评价结果。

2.1 雷替曲塞单药化疗

在雷替曲塞单药治疗的有效性及安全性研究中，雷替曲塞组与LV+5-FU组患者的mOS（10.9个月vs12.3个月）及ORR（19%vs18%）相当，差异均无统计学意义（P＞0.05），但雷替曲塞组患者的3～4级不良反应的发生率明显降低，可以作为晚期结直肠癌患者一线姑息治疗的有效选择[11]，同时雷替曲塞可减轻5-FU类药物所导致的心脏相关不良反应[19]。另一项研究专门分析了雷替曲塞对老年晚期结直肠癌患者的疗效和安全性，共纳入年龄≥70岁的晚期结肠癌患者92例，研究结果显示，ORR可达22%，其中39%的患者有临床获益，主要的不良反应为消化道症状和骨髓抑制，其中肌酐清除率低的患者3～4级不良反应的发生率高于肌酐清除率正常的患者，但总体为一种安全且可耐受的治疗方案[20]。

表1 雷替曲塞单药及联合化疗在mCRC中的一线治疗效果

2.2 雷替曲塞与奥沙利铂联合化疗

一项多中心研究显示，TOMOX一线化疗方案的有效性和安全性较好，有望成为以氟尿嘧啶类为基础化疗的替代治疗方案[21]。在TOMOX与传统的以5-FU为基础化疗方案的随机对照研究中，TOMOX组 mCRC患者（n=39）的 ORR略高于FOLFOX组（n=37），差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者不良反应的发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[17]。一项多中心Ⅱ期随机对照试验中，183例mCRC患者随机分为TOMOX组和FOLFOX组，并进行疗效和安全性评价，结果显示，TOMOX组患者的ORR为45.6%，高于FOLFOX组的36.3%（P=0.003），但两组患者的mPFS、mOS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），同时TOMOX组患者的不良反应发生率较低，有望成为新的治疗方案[14]。

2.3 雷替曲塞与伊立替康联合化疗

在5-FU难治性mCRC患者中，雷替曲塞与伊立替康联合应用表现出一定的安全性和有效性，同时给药方便，占有一定的优势。一项两药联合应用的研究中，91例mCRC患者的ORR为34%，且3～4级不良反应的发生率较低[22]，两药联合治疗为安全、有效的治疗方法。但是，两药联合的一线治疗研究显示，mCRC患者的ORR为27%，mPFS为5个月，mOS可达14个月，但3～4级不良反应的发生率较高，基于两者不同的抗肿瘤机制和不良反应原理，研究者提出可以考虑通过低剂量或周疗方式减轻药物的不良反应[23]。研究显示，雷替曲塞联合伊立替康（TOMIRI）在62例mCRC患者的一线化疗方案中ORR为30%，3～4级不良反应的发生率较高[24]，在一线用药时需进一步观察安全性指标。

一项Ⅱ期临床试验纳入94例mCRC患者，进行TOMOX或TOMIRI方案化疗，评估两种方案的有效性和安全性，结果显示，TOMOX组和TOMIRI组患者的ORR分别为46%和34%，TOMOX组患者的不良反应发生率更低[25]。

3 雷替曲塞在mCRC二线化疗中的应用

NCCN指南中提出，在晚期结直肠癌患者中，FOLFOX 与 FOLFIRI互为一线、二线治疗方案[3]。雷替曲塞在晚期结直肠癌中的相关临床试验均为联合化疗，其中与奥沙利铂或与伊立替康的联合化疗均体现出较好的有效性和安全性（表2）。有效性和安全性评价同表1。

表2 雷替曲塞联合化疗在mCRC中的二线治疗效果

3.1 雷替曲塞与奥沙利铂联合化疗

雷替曲塞与奥沙利铂在mCRC患者的二线化疗方案中，具有一定的有效性，并且耐受性较好。研究显示，两药联合化疗3个周期后，患者的ORR达17%，其中59.6%的患者疾病得到控制；mOS达54.4周，3级不良反应的发生率仅为9.8%，具有较好的有效性及良好的耐受性[32]。在经5-FU+LV或FOLFIRI治疗疾病进展的mCRC患者的治疗中，TOMOX表现出显著的抗肿瘤活性，ORR为33.3%，mPFS为6.5个月，仅少数患者出现中性粒细胞减少、外周神经病变和腹泻等不良反应[33]。关于TOMOX作为二线化疗方案用于mCRC患者治疗的研究也有相关报道，其中关于TOMOX与FOLFOX方案的对比，患者ORR的统计学差异在不同研究中显示出不同的结果，但是TOMOX方案的安全性均得到肯定[26-27]。一项Ⅲ期临床试验纳入214例mCRC患者，亚组分析结果证实，作为一线化疗方案，TOMOX组与FOLFOX组患者的ORR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；作为二线化疗方案，TOMOX组患者ORR可达29.40%，高于FOLFOX组[18]。上述研究证实了雷替曲塞联合奥沙利铂在mCRC患者中的有效性和安全性，有望成为mCRC患者的二线择优方案。

3.2 雷替曲塞与伊立替康联合化疗

一项研究纳入了5-FU一线联合化疗疾病进展或复发的52例mCRC患者，进行TOMIRI方案二线治疗有效性及安全性的评估，结果显示，患者的ORR为15.4%，mPFS为4.6个月，mOS为11.9个月，表现出了较好的有效性，但是患者3～4级不良反应的发生率较高，主要为消化系统反应及中性粒细胞减少[34]，因此该方案的选择有待进一步考虑。2017年的一项小样本回顾性分析显示，接受TOMIRI方案二线治疗的结直肠癌患者的平均总生存期为（13.2±1.1）个月，平均无进展生存期为（3.7±0.2）个月，疗效较好，同时患者可耐受[35]。同样对于应用5-FU类联合化疗疾病进展后应用TOMIRI方案治疗的转移性结直肠癌患者，雷替曲塞与伊立替康联合用药可获得较好的有效性并减轻不良反应[29-31,36]。

4 小结

雷替曲塞在mCRC的一线治疗中，单药化疗表现出一定的有效性，但相关研究多数为10年前的研究结果，同时部分单药研究因安全性问题而终止，故雷替曲塞单药治疗多为肿瘤患者5-FU不能耐受时应用；在联合化疗中，TOMOX化疗方案表现出满意的有效性及安全性，其中统计的研究中，有超过半数的研究均在有效性及安全性上优于传统的TOMIRI的化疗方案，同时给药方便，可作为替代方案。

雷替曲塞在mCRC的二线治疗中，研究对象多数为经FOLFOX或FOLFIRI化疗疾病进展的患者，同时TOMOX较TOMIRI表现出更优的有效性及安全性，接受TOMIRI方案治疗的晚期结直肠癌患者的3～4级不良反应发生率较高。

综上所述，在mCRC患者的治疗中，雷替曲塞联合其他药物化疗表现出一定的有效性，同时患者可以耐受，但是由于雷替曲塞已经列入美国的结直肠癌一线化疗方案中，国外相关的二线方案研究较少。中国关于mCRC患者的雷替曲塞二线治疗多为小样本研究，存在一定的偏倚，需要进行大样本的临床试验。鉴于雷替曲塞与5-FU不同的作用机制，今后对于5-FU化疗后疾病进展的患者，需要进一步筛选耐药人群，进行雷替曲塞为基础的二线化疗，可能会为mCRC患者提供更加精准的治疗方案。