MR体素内不相干运动扩散成像在乳腺癌中的应用进展

冯 雯，郭转转，许永生，高 雅，卢星如，雷军强*

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院放射科，甘肃 兰州 730000)

2018年欧洲癌症调查结果显示，乳腺癌占全部癌症患者的13.4%，其检出率、死亡率均占女性恶性肿瘤第一位[1]。Suresh等[2]认为仅用免疫组织病理分型不能充分揭示乳腺癌的表型异质性。肿瘤异质性与肿瘤的发展进程、分型分期、转移侵袭机制、分子标志物、耐药性以及个体化治疗均有一定关系。MR体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion， IVIM)模型的出现提高了对于乳腺癌的综合诊断效能。本文对IVIM在乳腺癌中的应用进展进行综述。

1 乳腺癌IVIM成像理论基础

组织水分子扩散受限，则微循环灌注增加，二者变化呈双指数模式衰减，构成非高斯扩散运动模型。IVIM双指数模型公式[3]为：Sb/S0=(1-f)×exp(-bD)+f×exp[-b×(D*+D)]，其中b为扩散系数，Sb和S0分别表示b为某一数值和0时的信号强度，f表示灌注分数，D表示慢池扩散，D*表示快池扩散。通常b>170 s/mm2时利用单指数公式先获得D值，b=0时获得S0，进一步计算f值，最后得出D*值。

一般以b=200 s/mm2为界，设置3个以上b，b<200 s/mm2反映灌注效应，b>200 s/mm2反映扩散效应。Pereira等[4]认为，b较小时ADC值受血流灌注的影响较大，ADC值较高，但高b值时图像扭曲，信噪比降低，干扰ADC测值。Ei Khouli等[5]发现乳腺恶性肿瘤的标准化ADC值较ADC绝对值更低，前者的AUC为0.92，后者AUC为0.84，表明标准化ADC值可提高诊断乳腺恶性肿瘤的效能。

D值代表水分子扩散效应。Liu等[6]发现乳腺癌、乳腺良性病变、乳腺正常组织的D值依次增高，差异有统计学意义，且乳腺癌组织的微循环灌注增加；D值与容量转移常数(Ktrans)、速率常数(Kep)呈弱负相关，与南聪慧等[7]的结果相似。乳腺癌血管壁较脆弱，通透性高，物质交换速率快，导致Ktrans和Kep值较大。Barton等[8]同样证实乳腺癌的D值低于乳腺良性病变，且D值的诊断效能高于f值。ADC值易受微循环灌注和水分子扩散的影响，故D值小于ADC值。而Panek等[9]发现乳腺良性和恶性病变ADC值、D值、分布扩散系数(distributed diffusion coefficient, DDC)值差异均无统计学意义。以上研究结果存在差异，有待大样本多中心研究进一步证实。

D*值表示微灌注效应。研究[8,10]发现乳腺恶性病变D*值高于良性病变。而Liu等[6]认为乳腺良性病变的D*值高于恶性病变；约50%乳腺癌和正常乳腺组织体素内无假扩散效应和肿瘤异质性，推测IVIM模型仅适用于分析特定区域，而非对整个肿瘤进行分析。D*值会随b值不同而异，取低b值(0～50 s/mm2)时，假扩散易被低估，故在0～50 s/mm2中至少要包含2个b值[11]。b<200 s/mm2时，D*值大于10倍D值，表明D*对信号衰减的敏感度较高。此外，Cho等[12]认为D*值具有评估乳腺癌预后的能力。

f值也可表示微灌注效应。有学者[7,9]认为乳腺恶性病变f值高于良性病变，血流丰富的恶性肿瘤f值较高；而Tamura等[13]认为乳腺良恶性病变的f值无差异。影响f值的因素较多。Pang等[14]发现f值与b值的选择相关，且存在一个节点值：当b=750 s/mm2时，f值在正常组织及肿瘤中几乎无差别；b<750 s/mm2时，f值随b值增大而增大；而b>750 s/mm2时，f值随b值增大而减小。f值对所采用的最大b值及其来自非高斯效应的采样敏感；Lemke等[15]认为设定较短TE时，f值减小。

2 乳腺癌IVIM成像的临床应用

2.1 鉴别乳腺良恶性病变 乳腺IVIM成像在不同条件下的可重复性和敏感度较好，可提高MRI诊断乳腺良恶性病变的准确率[16]。X线筛查致密型乳腺癌准确率较差；超声受操作者影响较大；动态对比增强(dynamic contrast enhanced, DCE)-MRI的动态增强曲线特异度较低；IVIM可弥补以上方法的不足[10]。DCE-MRI所测Ktrans的特异度低于D值[6]。DWI可克服DCE-MRI的局限性；而IVIM更优于DWI，利用多b值分离组织的单纯水扩散和微循环灌注，无须使用对比剂[17]，可用于肾功能受损患者。IVIM还可利用直方图描述肿瘤微环境的异质性[12]。Mao等[10]认为，单指数模型中，ADC值受水分子扩散和毛细血管微循环灌注的影响；Baron等[8]认为ADC值受微循环灌注的影响随b值降低而增大。相同b值下，IVIM可通过检测f值而弥补DWI的不足[18]。研究[16]发现DCE-MRI鉴别乳腺良恶性病变的敏感度为90.1%，特异度为70.2%，准确率为82.8%；与IVIM联合，检测乳腺恶性病变的敏感度、特异度、准确率分别为88.8%、85.1%及87.5%，表明二者联合可提高诊断乳腺良恶性病变的特异度和准确率。IVIM还可用于识别侵袭性乳腺癌的生物学特征及预测预后[19]。

2.3 乳腺癌分型及预后 2017年国际专家共识明确指出，乳腺肿瘤特征由组织学分级、增殖指数以及影响雌激素受体(estrogen receptor， ER)阳性的肿瘤化疗等因素共同组成[22]。ER、孕激素受体(progestrone receptor， PR)、人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2， Her-2)均通过影响血管的生成而影响D值[23-25]。Lee等[26]发现，不同乳腺癌组织学分级、肿瘤亚型的D值第75百分位数差异均有统计学意义；乳腺癌ER(+)组的D值明显低于ER(-)组；ER(-)组D值第50、75、90百分位数和偏度系数高于ER(+)组；ER(+)组和ER(-)组的D值第10、25百分位数差异无统计学意义；Her-2(-)组的D偏度系数高于Her-2(+)组，即乳腺恶性病变、乳腺良性病变、正常组织的D值逐渐增加；而D*的均值、第75和90百分位数、偏度和峰度与导管原位癌的病灶大小相关(P=0.03、0.03、0.03、0.01、0.01)。Sun等[27]认为D值与肿瘤组织学分级和Ki-67表达呈负相关。Kim等[28]指出，与正常组织相比，乳腺癌D值较低，高Ki-67组的D值低于低Ki-67组；癌组织与正常组织的D*差异无统计学意义(P=0.20)，Her-2(-)组的D值低于其他类型。Barton等[8]也得出类似的结果，且发现乳腺癌D值与Ki-67呈显著负相关。Wang等[25]则认为高Ki-67水平肿瘤和Her-2(-)肿瘤中，IVIM模型显示较低的D值；Ki-67≤14%组的D*第10百分位数值高于Ki-67>14%组(P=0.03)[26]。不同研究结果存在差异，有待进一步观察。

2.4 乳腺非肿块样强化病变(non-mass-like enhancement, NME) 乳腺NME缺乏典型影像学表现，临床易漏诊、误诊。IVIM模型对诊断乳腺NME具有重要价值。张天月等[29]纳入经病理证实的20例乳腺良性NME患者(20个病灶)和27例恶性NME患者(30个病灶)，发现恶性NME的D值小于良性NME；恶性NME的f值大于良性NME；良恶性NME的D*值差异无统计学意义(P=0.59)；ROC曲线分析发现，D值的AUC最大(0.91)；提示IVIM参数中D、f值有助于乳腺NME良恶性病变的鉴别，其中D值诊断价值最高。

2.5 乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC) Kim等[30]研究表明D值可预测NAC的疗效。Che等[17]采用Miller & Payne分级系统将乳腺癌患者分为病理完全反应(pCR)和非病理完全反应(non-pCR)组，发现NAC前pCR组f值明显高于non-pCR组(P=0.05)，D值、D*值无差异；经2个周期NAC后，pCR组D值高于non-pCR组(P<0.01)，pCR组f值低于non-pCR组(P=0.02)；D值AUC为0.85[95%CI(0.67,0.96)]，f值AUC为0.77[95%CI(0.58,0.91)]，D*值AUC为0.58[95%CI(0.38,0.76)]；提示D值具有最佳预测价值，其阈值为0.163×103mm2/s时，诊断乳腺恶性病变的敏感度和特异度分别为100%和73.7%。但也有研究[12]发现pCR组D值低于non-pCR组(P<0.05)。另有研究[30]显示NAC前后D*值和f值的测量可重复性较差，观察者间一致性也较差，提示利用IVIM模型评估NAC疗效尚需进一步深入研究。

3 小结

目前D值在转移灶中是否与乳腺癌原发灶有同源性表现、IVIM能否鉴别转移性乳腺癌和原发性乳腺癌均有待研究。D*值受b值的个数、图像信噪比以及计算方法的影响；IVIM场强及计算方法对NAC的影响、IVIM参数对乳腺癌分子亚型的早期监测价值等尚不明确。受成像技术限制，IVIM无法确切描述微观组织血流灌注情况，如何优化b值、采用标准化扫描方案和后处理，还需扩大样本量进一步研究。