3种中枢神经营养药物治疗新生儿缺氧缺血性脑病临床疗效的对比研究及卫生经济学评价

万静，游勇，陈晓燕，牛小玲

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathy，HIE）指围生期窒息导致的脑缺氧缺血性损伤，其发病率和病死率均较高，是目前危害我国新生儿身体健康的主要疾病之一。中枢神经营养药物是目前治疗新生儿HIE并具有确切临床疗效的药物［1］，包括神经营养因子、脑蛋白水解物、神经节苷脂、γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂等［2］。既往研究表明，神经营养因子、脑蛋白水解物、神经节苷脂均能有效降低新生儿HIE患儿颅脑CT异常率、神经系统后遗症发生率及改善神经行为［3-5］。脑苷肌肽、脑蛋白水解物及鼠神经生长因子是临床常用的中枢神经营养药物，但三者价格相差较大。本研究比较了脑苷肌肽、脑蛋白水解物及鼠神经生长因子治疗新生儿HIE的临床疗效并进行药物经济学评价，旨在为新生儿HIE选择中枢神经营养药物提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月—2019年2月鄂东医疗集团黄石市中心医院新生儿科收治的新生儿HIE 患儿156例，均符合《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》［6］中新生儿HIE的诊断标准。排除标准：（1）宫内感染、先天性畸形及严重中枢神经系统疾病患儿；（2）家属不配合治疗患儿；（3）中途退出治疗或转院患儿。采用随机数字表法将所有患儿分为A组、B组、C组，每组52例，三组患儿性别、胎龄、体质量、病情严重程度及Apgar评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经鄂东医疗集团黄石市中心医院医学伦理委员会审核批准，所有患儿家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 三组患儿均给予对症支持治疗，包括吸氧、镇静、控制惊厥、降低颅内压、控制血压、纠正酸中毒和电解质紊乱等。在对症支持治疗基础上，A组患儿给予脑苷肌肽注射液（吉林四环制药有限公司生产，国药准字H22025046，生产批号：20130321、20150403）2 ml加5%葡萄糖溶液50 ml静脉滴注，1次/d；B组患儿给予脑蛋白水解物注射液（成都地奥九泓制药厂生产，国药准字H20020533，生产批号：140721、160213）2 ml加5%葡萄糖溶液30 ml静脉滴注，1次/d；C组患儿给予注射用鼠神经生长因子（武汉海特生物制药股份有限公司生产，国药准字S20060051，生产批号：201408024、201712089）20 μg加注射用水2 ml溶解后肌肉注射，1次/d。三组患儿均连续治疗14 d。

表1 三组患儿一般资料比较Table 1 Comparison of general information in three groups

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 比较三组患儿临床疗效，显效：治疗14 d内患儿面色红润，呼吸平稳，哭声有力，心率＞100次/min，原始反射恢复，肌张力正常；好转：治疗14 d内患儿上述症状、体征改善，但未完全恢复正常；无效：治疗14 d内患儿上述症状、体征无变化甚至发生恶化［7］。

1.3.2 血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100β蛋白水平 采集两组患儿治疗前后外周静脉血3 ml，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清NSE、S100β蛋白水平，NSE、S100β蛋白试剂盒均购自江苏宝莱生物科技有限公司。

1.3.3 新生儿神经行为测定（NBNA）评分 三组患儿分别于治疗前及治疗7、10、14 d进行NBNA，该量表包括行为能力、被动肌张力、主动肌张力、原始反射和一般评估5个维度共20项内容，满分40分，评分越高提示患儿神经系统功能发育越好。

1.3.4 不良反应 观察三组患儿治疗期间不良反应发生情况。

1.3.5 卫生经济学评价 采用成本-效果分析评价药物经济学效益，包括成本-效果比（C/E）和增量成本-效果比（ΔC/ΔE），其中C代表直接治疗成本，E代表总有效率；C/E表示每产生1个单位效果所需成本；ΔC/ΔE表示与低成本方案相比，其他方案每增加1个单位效果需增加的成本［8］。由于住院期间患儿陪护人员的误工费、交通费、陪护费等成本不易计算，床位费、检查费、护理费及治疗费基本相同，且无处理不良反应费用，因此C仅计算药品费用，其中脑苷肌肽注射液价格为82.38元/支、脑蛋白水解物注射液价格为40元/支、注射用鼠神经生长因子价格为188.02元/支。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理，胎龄、体质量、Apgar评分、NSE、S100β蛋白为计量资料且符合正态分布，以（x ±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验，组内比较采用配对t检验；NBNA评分为重复测量数据，采用双因素重复测量方差分析；性别为计数资料，采用χ2检验；病情严重程度、临床疗效为等级资料，采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 三组患儿临床疗效比较，差异无统计学意义（u=0.256，P=0.741，见表2）。

2.2 血清NSE、S100β蛋白水平 三组患儿治疗前后NSE、S100β蛋白水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患儿治疗后血清NSE、S100β蛋白水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表2 三组患儿临床疗效比较（例）Table 2 Comparison of clinical effect in the three groups

表3 三组患儿治疗前后血清NSE、S100β蛋白水平比较（x±s，μg/L）Table 3 Comparison of serum levels of NSE and S100β protein in the three groups before and after treatment

2.3 NBNA评分 时间与方法在NBNA评分上不存在交互作用（P＞0.05）；时间在NBNA评分上主效应显著（P＜0.05）；方法在NBNA评分上主效应不显著（P＞0.05）。三组患儿治疗7、10、14 d NBNA评分高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 不良反应 治疗期间三组患儿均未出现明显药物不良反应。

2.5 成本-效果分析 A组患儿C/E为12.76元，B组患儿为6.47元，C组患儿为29.76元；以B组为对照，A组患儿每增加1个单位效果需增加成本154.51元，C组患儿每增加1个单位效果需增加成本1 079.31元，见表5。按照药品销售价格上下浮动15%进行一维敏感性分析，结果显示，以B组为对照，A组患儿每增加1个单位效果分别需增加成本177.69元和131.33元，C组患儿每增加1个单位效果分别需增加成本1 241.21元和917.42元，见表6。

表4 三组患儿治疗前及治疗后7、10、14 d NBNA评分比较（x±s）Table 4 Comparison of NBNA score in the three groups before treatment and at the 7th，10th and 14th days of treatment

表5 三组患儿成本-效果分析Table 5 Cost-effectiveness analysis in the three groups

表6 三组患儿成本-效果的一维敏感性分析Table 6 One-dimensional sensitivity analysis in cost-effectiveness in the three groups

3 讨论

新生儿HIE后遗症较严重，病死率较高，可严重影响患儿生活质量并增加患儿家庭、社会经济负担。目前，新生儿HIE的具体发病机制尚不十分清楚，可能与神经元凋亡有关。因此，改善新生儿HIE患儿智力、降低神经系统后遗症发生率具有重要现实意义。中枢神经营养药物具有促进神经系统发育、维持神经系统功能等作用，其可有效延缓及阻止细胞凋亡，是临床治疗脑缺血、颅脑损伤、HIE的常用药物［9］。

脑苷肌肽、脑蛋白水解物及鼠神经生长因子是临床常用的中枢神经营养药物，其中脑苷肌肽有效成分神经节苷脂可有效阻止氧自由基产生，减轻脑缺血对Na+-K+-三磷腺苷（ATP）酶的抑制作用，上调HSP70和转化生长因子β（TGF-β）表达，降低谷氨酸含量，进而减少细胞凋亡［10］。脑蛋白水解物可调节神经元代谢，诱导神经元分化，修复和营养受损神经元，进而促进突触形成及保护神经元［6，11］。鼠神经生长因子具有维持神经系统正常发育及功能等作用，其可支持神经元生长、分化及迁移，对神经元间联系及损伤后神经元修复具有生物学效应［12］。本研究结果显示，三组患儿临床疗效比较无统计学差异，提示脑苷肌肽、脑蛋白水解物及鼠神经生长因子治疗新生儿HIE患儿的短期临床疗效相似。

脑组织损伤后神经元膜被破坏，使细胞内大量蛋白质进入细胞间隙，因此蛋白含量可反映中枢神经系统损伤严重程度。既往研究表明，新生儿HIE患儿血清NSE、S100β蛋白水平明显升高［13-14］。本研究结果显示，三组患儿治疗前后血清NSE、S100β蛋白水平及NBNA评分比较无统计学差异，但三组患儿治疗后血清NSE、S100β蛋白水平低于治疗前，治疗7、10、14 d NBNA评分高于治疗前，提示脑苷肌肽、脑蛋白水解物及鼠神经生长因子均能有效改善新生儿HIE患儿神经系统功能发育。本研究结果还显示，三组患儿治疗期间无明显不良反应，提示脑苷肌肽、脑蛋白水解物及鼠神经生长因子治疗新生儿HIE患儿的安全性较高。

药物经济学是筛选最佳治疗方案的重要参考标准之一，在临床疗效和安全性相当条件下，优选治疗成本最小的治疗方案不仅能减轻患者经济负担，还能避免医疗资源浪费，具有良好的社会效益和经济效益。本研究结果显示，以B组为对照，A组患儿每增加1个单位效果需增加成本154.51元，C组患儿每增加1个单位效果需增加成本1 079.31元，提示脑蛋白水解物治疗新生儿HIE具有明显经济学优势；按照药品销售价格上下浮动15%进行一维敏感性分析结果支持上述结论，提示本研究结果受药品价格波动影响较小，稳定性较好。

综上所述，脑苷肌肽、脑蛋白水解物及鼠神经生长因子治疗新生儿HIE的短期临床疗效相似，均能有效改善患儿神经系统功能发育，且安全性较高，但脑蛋白水解物更具有经济学优势。本研究观察时间较短，因此脑苷肌肽、脑蛋白水解物及鼠神经生长因子治疗新生儿HIE的长期临床疗效及经济学效益有待进一步研究。