CYP2C19基因多态性与老年冠心病患者冠心病分型及冠状动脉病变严重程度的相关性研究

卫刚刚，边云飞，李瑾

近年来随着我国居民生活水平提高、饮食习惯改变及工作、生活压力增大，冠心病发病率呈现逐年上升趋势［1］。据统计，我国冠心病发病率约为0.77%，且发病年龄逐渐年轻化，已成为威胁居民健康的主要疾病之一［2］。而明确冠心病的危险因素及发生发展机制可为新药研究提供参考依据［3］。CYP2C19酶是细胞色素P450家族中重要的药物代谢酶之一，由CYP2C19基因指导合成，CYP2C19基因多态性可导致酶变异、活性下降或完全失活，进而影响药物代谢，是近年来药物基因组学的研究热点。国内外研究证实，CYP2C19基因多态性与冠心病的发生、发展密切相关［4-6］，但其与冠心病分型及冠状动脉病变严重程度关系的研究报道较少。本研究旨在探讨CYP2C19基因多态性与老年冠心病患者冠心病分型及冠状动脉病变严重程度的相关性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月—2018年6月因胸痛、胸闷就诊于山西医科大学第二医院心内科的老年患者437例，根据冠状动脉造影检查结果分为对照组（n=125）和冠心病组（n=312）；根据冠心病分型将冠心病患者分为稳定型心绞痛组（SAP组，n=35）、不稳定型心绞痛组（UAP组，n=111）、急性心肌梗死组（AMI组，n=166）。冠心病的诊断及分型标准参照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）制定的冠心病诊断标准及分型［7］。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）无血缘关系；（2）汉族；（3）年龄≥65岁。排除标准：（1）有冠状动脉造影检查禁忌证者；（2）合并严重心脏瓣膜病、先天性心脏病、心肌炎等者；（3）既往有梅毒、艾滋病等传染病病史者；（4）恶性疾病晚期者。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 收集所有受试者一般资料，包括年龄、性别、高血压发生情况、糖尿病发生情况、吸烟史、饮酒史。

1.3.2 实验室检查指标 采用Beckman LX20全自动生化分析仪检测所有受试者血清三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平。

1.3.3 CYP2C19基因型 所有受试者均于入院后第2天采集静脉血，采用基因芯片法检测血清DNA中CYP2C19基因型。

1.3.4 冠状动脉病变支数 根据冠状动脉造影检查结果分为单支病变〔如左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠状动脉（RCA）单独受累〕、双支病变〔如LAD+LCX受累、LAD+RCA受累、LCX+RCA受累、左主干（LM）单独受累〕、三支病变（如LAD+LCX+RCA受累、LM+RCA受累）。

1.3.5 Gensini积分 采用Gensini积分系统对每支冠状动脉病变程度进行定量评分，狭窄程度以最严重处为准，狭窄率＜25%计1分，25%～49%计2分，50%～74%计4分，75%～89%计8分，90%～99%计16分，100%计32分。根据冠状动脉病变部位确定评分系数：LM×5；LAD近段×2.5，中段×1.5；第一对角支×1，第二对角支×0.5；LCX近段×2.5，远段×1；后降支×1；后侧支×0.5；RCA近、中、远段及后降支均×1。各病变支评分总和即为Gensini积分［8］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验；计数资料分析采用χ2检验；老年冠心病患者Gensini积分相关因素分析采用多元线性回归分析，自变量入选标准：α入=0.05，α出=0.10；采用Hardy-Winberg平衡检验样本群体代表性。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 四组受试者一般资料和实验室检查指标比较 四组受试者年龄、饮酒史及血清TG、TC、LDL水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；四组受试者男性比例、高血压发生率、糖尿病发生率及吸烟史比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 四组受试者CYP2C19基因型比较 对照组和冠心病组受试者CYP2C19基因型分布均符合Hardy-Winberg平衡定量（χ2值分别为0.312、3.328，P值分别为0.993、0.542，见表2）。四组受试者CYP2C19基因型分布频率比较，差异无统计学意义（χ2=19.121，P=0.208，见表3）。

2.3 不同CYP2C19基因型冠心病患者Gensini积分、冠状动脉病变支数比较 不同CYP2C19基因型冠心病患者Gensini积分、冠状动脉病变支数比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

表1 四组受试者一般资料和实验室检查指标比较Table 1 Comparison of general information and laboratory examination results in control group and the three subgroups

2.4 多元线性回归分析 将Gensini积分作为因变量，将一般资料、实验室检查指标及CYP2C19基因型作为自变量进行多元线性回归分析，结果显示，性别、LDL与老年冠心病患者Gensini积分独立相关（P＜0.05），年龄、高血压、糖尿病、吸烟史、TG、TC及CYP2C19基因型与老年冠心病患者Gensini积分无直线相关关系（P＞0.05，见表 5）。

表3 四组受试者CYP2C19基因型分布频率比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of CYP2C19 genotype distribution frequency in control group and the three subgroups

表4 不同CYP2C19基因型冠心病患者Gensini积分、冠状动脉病变支数比较Table 4 Comparison of Gensini score and number of coronary artery lesions in CHD patients with different CYP2C19 genotypes

表2 对照组与冠心病组受试者CYP2C19基因型（例）Table 2 Genotypes of CYP2C19 between control group and CHD group

表5 老年冠心病患者Gensini积分相关因素的多元线性回归分析Table 5 Multivariate linear regression analysis on related factors of Gensini score in elderly patients with CHD

3 讨论

CYP2C19是细胞色素P450超家族中一种重要的药物代谢酶，因其DNA链中碱基突变而表现出遗传多态性。CYP2C19等位基因多达35个，其中CYP2C19*2、CYP2C19*3是我国常见的突变型等位基因，CYP2C19*1是我国常见的野生型等位基因［9］。国内外研究证实，CYP2C19碱基突变产生终止密码子可使蛋白提前终止，CYP2C19酶活性降低，进而导致与CYP2C19酶代谢相关的外源性物质及内源性物质代谢障碍，前者包括抗血小板聚集药物（如氯吡格雷）、质子泵抑制剂（如奥美拉唑）、抗抑郁药物（如西酞普兰）、镇定催眠药（如地西泮）、抗真菌药（如伏立康唑）、磺脲类降糖药（如格列喹酮）等［10-12］，后者包括花生四烯酸、类固醇等。

目前多项研究证实，CYP2C19与冠心病发生、发展有关［13-14］，其主要通过中间产物表氧二十碳三烯酸（EET）发挥作用：EET通过多种途径延缓冠心病的发生、发展，如增加钙离子敏感的钾通道开放程度，使血管平滑肌细胞超极化而扩张血管，通过抑制细胞内某些因子而发挥抑制血小板聚集、白细胞黏附到血管壁及下调血管细胞黏附分子表达等［15］。CYP2C19酶是花生四烯酸代谢途径的关键酶之一，CYP2C19基因突变导致催化花生四烯酸生成EET障碍，进而促进冠心病发生、发展。

本研究结果显示，四组受试者年龄、饮酒史及血清TG、TC、LDL水平比较无统计学差异，但男性比例、高血压发生率、糖尿病发生率及吸烟史比较有统计学差异，分析四组受试者冠心病传统危险因素血脂间无统计学差异的原因可能与患者口服他汀类药物有关。本研究结果还显示，四组受试者CYP2C19基因型分布频率比较无统计学差异，不同CYP2C19基因型冠心病患者Gensini积分、冠状动脉病变支数比较无统计学差异，提示CYP2C19基因多态性与老年冠心病患者冠心病分型及冠状动脉病变严重程度无关，与阳丽梅等［16］研究结果不同，分析其原因可能与两个研究入选的病例存在地域、年龄差异有关。本研究多元线性回归分析结果亦显示，CYP2C19基因多态性与老年冠心病患者Gensini积分无直线相关关系，再次证实CYP2C19基因多态性与老年冠心病患者冠状动脉病变严重程度无相关性。

综上所述，CYP2C19基因多态性与老年冠心病患者冠心病分型及冠状动脉病变严重程度无相关性。但本研究为单中心研究，且样本量较小，研究结果仍有待扩大样本量、联合多中心进一步证实。

作者贡献：李瑾进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；边云飞进行研究的实施与可行性分析；卫刚刚进行数据收集、整理、分析，结果分析与解释，负责撰写论文，进行论文的修订。

本文无利益冲突。