台湾中草药活化线粒体产业合作展望

冉东生

黑龙江省对外科技合作中心，黑龙江 哈尔滨 150028

线粒体是真核生物细胞内由双层膜包裹的半自主细胞器，作为细胞内的动力室（powerhouse）[1]，线粒体不仅在维持细胞生命方面具有重要作用，同时参与生物体多种重要的代谢途径，包括钙平衡、生热作用、葡萄糖生成、三羟酸循环、脂肪酸的β—氧化、鸟氨酸循环，以及产生ATP的电子传递链和氧化磷酸化等[2]。近年来，越来越多的研究成果证实线粒体的功能健全与否和人类的衰老及健康有着密不可分的关系，健全的线粒体功能是细胞内稳态的基础[3]，若线粒体失能会引发多种疾病，例如神经退行性疾病、缺血再灌注损伤、糖尿病、衰老、线粒体遗传性疾病、癌症等[4]。因此，修复与提高细胞内线粒体的功能与活性，便可以实现延缓衰老、降低疾病产生的风险。作为细胞内稳态的调节者，筛选线粒体靶向药物是治疗因线粒体失能而引发的人类疾病最基本的有效途径[5,6]。许多传统中药材可以调节线粒体功能[7]，例如，葛根提取物[8]及川芎化学成分[9]对线粒体的保护作用。目前，利用中药药效成分调控线粒体结构和功能从而预防、治疗人类疾病是中医药研究领域的热点。中国台湾研究者在萃取中草药活性成分并建立线粒体活化评价模式方面具有领先性[10,11]。笔者在组织该项目落户黑龙江省,与相关企业洽谈合作过程中，对线粒体失能引发疾病、中草药对线粒体保护机制以及中国台湾的线粒体中草药萃取加工产业链及其产业生态系统综合分析与评估的基础上，提出了构建线粒体中草药整合架构与模式的初步探索。

1 线粒体失能与疾病发生

作为生物体内的动态细胞器，线粒体能够协同调控融合—分裂、自噬、生物合成而限制和延缓受损线粒体的积累，从而实现对线粒体的质量控制，使之处于稳态，保证细胞的正常生命活动[12-14]。若线粒体稳态调节能力下降或失衡，失能线粒体积累，则细胞内环境紊乱，从而诱发疾病的发生。

线粒体DNA（mtDNA）序列缺失、点突变或拷贝数异常等与肺癌[15]、乳腺癌[16]、肝癌[17]等恶性肿瘤的发生密切相关，线粒体生物合成、线粒体自噬、线粒体融合—分裂、线粒体分子伴侣、线粒体位折叠蛋白等生物学事件发生异常，均参与了恶性肿瘤的发生与发展[18]，深入解析线粒体稳态调控机制，有助于开展以线粒体为用药靶点的肿瘤治疗研究。

此外，线粒体功能失调还会引发神经退行性疾病、阿尔兹海默病、帕金森病、心脏疾病、肝脏疾病、代谢性疾病、衰老等。

2 中草药萃取物对线粒体功能的影响

作为细胞的“发动机”和“动力工厂”，线粒体具有能量供应、活性氧调节、细胞凋亡、信号转导、物质代谢、钙离子平衡稳态等生物学功能，为细胞的正常生命活动提供保障，线粒体失能会导致机体疾病的发生。线粒体是多种药物或营养素的直接或间接作用靶点，关键的药理作用通过调节线粒体氧自由基、膜透性及电位、物质代谢等而实现[19]，在调控线粒体结构、功能和代谢的基础上起到预防和治疗癌症、衰老、糖尿病、肥胖、神经性疾病、心脏疾病、肝脏疾病等各类疾病的作用。例如，川芎嗪、丹参、黄芪、附子、肉苁蓉等可以稳定线粒体膜电位、维持ATP酶活性、清除氧自由基，对线粒体能量代谢进行调节而发挥药理作用[20]。党参、黄芪、丹参等可以通过恢复线粒体结构而改善线粒体能量代谢；槲皮黄铜可以降低心肌细胞线粒体功能障碍、稳定线粒体动力学平衡而改善心肌细胞肥大、保护心肌细胞免受损伤[21]；人参、黄芪、丹参、红花、三七、藏红花等中草药的提取物及有效活性物质可以改善线粒体功能障碍、预防线粒体损伤、调控凋亡蛋白表达而抑制心肌细胞凋亡[22]。人参皂苷、白藜芦醇、小檗碱、黄芪甲苷等通过调节线粒体自噬、抗线粒体损伤而改善缺血/再灌注后的心肌细胞损伤[23]。

中草药是我国传统医药文化发展的重要保障，也是研发治疗人类疾病新药的重要源泉。诸多研究成果表明，中草药直接或间接以线粒体为作用靶点，通过对线粒体功能的有效干预而在抗肿瘤、神经保护、抗糖尿病并发症、脏器保护等方面发挥治疗作用，中草药可以影响线粒体能量生成、钙离子稳态、活性氧产生、线粒体膜通透性转运孔开闭、线粒体途径细胞凋亡、线粒体结构和数量。深入解析中草药作用机制和药效物质基础是研究中草药对线粒体功能影响的核心内容，并开发以线粒体为靶点的中药活性成分快速筛选的方法，有助于理解中药作用本质，促进中医药发展。

3 中国台湾中草药活性成分萃取加工产业链

中草药中的一些活性成分可修复与提高细胞内线粒体的功能与活性，但如何萃取这些活性成分并建立创新的线粒体活化评价模式，以科学化的方式说明活性成分对线粒体的影响，从而准确评价中草药的价值与效能是阐释中药药效本质的关键。台湾线粒体应用技术股份有限公司（以下简称为台湾线粒体）是中国台湾专注于线粒体的研究与应用发展的生技新药公司，更是全球以线粒体为中草药作用靶点而应用于疾病治疗的技术领先者。该公司开创了一套全球唯一的“线粒体评价系统”。线粒体评价系统是以线粒体作为中草药药效成分鉴定的主轴并透过大数据分析而建立的全新评价系统，此评价系统除了可以应用于线粒体质量的鉴定以及精准的个性化医疗外，更是分析中草药或天然物功效的重要利器。

台湾线粒体已于中国台湾当地建立了完整的线粒体中草药萃取加工产业链。与农民合作进行线粒体中草药种植培育、与萃取深加工业者合作生产高价值的线粒体活性成分萃取原料、设置线粒体评价系统实验室，形成一套完整创新的线粒体中草药萃取原料开发、验证的产业生态系统。该产业链可分为以下三个部分（图1）。

（1）线粒体评价：以线粒体评价系统为中心进行中草药的生物活性成分分析与筛选，进而进行功效分析与线粒体活化验证，依据活性物质特性而设计萃取工艺程序，提高活性成分萃取的质与量。同时结合中国台湾优异的医疗技术及资源（教学医院）在人体上验证原料的效能及价值。

（2）线粒体中草药植种培育：与农民或农场合作进行中草药培育和种植，并将富含线粒体活化成分的品种进行培育与种植质量管控，提高种植的经济价值与应用性。

（3）线粒体中草药活性成分萃取：将筛选出具活化线粒体功效的中草药活性成分进行萃取及深加工，生产高附加价值的原料，并有多元性层面的应用：提供给中药厂进行草本新药开发；提供给保健公司或食品业者开发出创新的线粒体保健食品与功能性食品；供美颜品业者可用于美容品开发。

图1 中国台湾中草药活性成分萃取加工产业链

4 线粒体中草药产业生态链落地黑龙江，首创“线粒体中草药整合架构与模式”

统计分析结果显示，中国对于中医药大健康产业的市场需求规模正在逐年增加，预计到2020年将达3万多亿元产值。伴随着中医药需求量的递增，现代化的中医药加工技术以及健康服务模式与产品也在不断创新与推出，中国乃至于全球市场对于中医药应用于养生、保健、康复和疾病治疗等领域的应用潜力将持续扩展。

中国本身具有丰富中草药资源，而黑龙江更是中国境内少数拥有高质量与低污染的中草药产地，是发展中医药大健康产业最佳的选择。随着市场对于质量与功效性的诉求越来越在乎，过往的发展模式已逐渐不符合市场期待，因此如何透过有效的线粒体评价系统进行中草药的活性鉴定、萃取深加工开发及产品应用将是一重要的课题。“线粒体活性原料开发与验证”则是应用于东北的中草药生态系统建置的最佳选择。东北地区具有丰富且质量优良的中草药来源，而线粒体与老化及健康更是有着密不可分的关系，更是近年来大家所瞩目的议题，因此结合东北当地特有的中草药材以及基于线粒体功能作为评价分析，建立全球首创的“线粒体中草药整合架构与模式”将大幅提升东北的中草药材在市场及应用上的价值，依此进行中医药产业的提质增效，例如建立线粒体分析平台进行中草药科学化的数据分析与功效验证；增加当地农民的收入与生产力从而实现中草药产业精准脱贫；提升中草药的经济价值；开发应用于大健康产业之利民产品。

5 结语

中国台湾以调控线粒体功能为主旨的中草药健康医疗产业已逐步成形，而中草药产业发展更是现今中国极力发展的政策项目之一，所以，如何结合两岸的农业、研发技术、医疗资源开拓出前所未有的“两岸线粒体中医药合作大平台”，将中国黑龙江丰富的中草药资源平台与中国台湾建立的新颖性线粒体技术及医疗平台整合，建立“线粒体中草药整合架构与模式”，

可以系统性建立黑龙江的线粒体中草药萃取原料及创新的产业生态系统，为中国中草药产业的发展注入新的能量与技术。