重组人生长激素对特发性矮小症患儿血清Ghrelin及胰岛素样生长因子-1水平的影响

胡玲，黎小年

（海南省妇幼保健院 儿科，海南 海口 570100）

特发性矮小症（short stature,SS）是指不伴有潜在病理状态的身材矮小，生长激素水平正常，是儿童期导致身材矮小的最常见原因[1]。小儿特发性SS的发生和发展与先天性疾病、营养不良、心理因素等无关，但特发性SS的病因目前尚不完全明确，可能与患儿对生长激素（growth hormone,GH）不敏感有关[2]。近年来发现重组人生长激素（recombinant human growth hormone,rHGH）具有促进骨骼肌肉生长、调节内分泌水平的作用，联合小剂量司坦唑醇具有提高生长速度的作用[3]。Ghrelin为GH促分泌素受体的内源性配体，具有促进GH分泌从而促进生长发育的作用[3]。GH-胰岛素样生长因子 -1（insulin like growth factor-1,IGF-1）调控轴是调节机体生长发育的重要机制，其中IGF-1可提高机体能量代谢水平并作用于GH，提高生长速度[4]。因此本研究主要探讨rHGH联合常规方法治疗特发性SS患儿的临床效果，并研究该方法对食欲刺激素（Ghrelin）、IGF-1的影响，探究rHGH对特发性SS患儿的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年12月—2015年6月接受治疗的特发性SS患儿共120例。其中，男性72例，女性48例；年龄7～13岁，平均（10.47±0.94）岁；身高78～141 cm，平均（108.58±6.84）cm。将以上患儿按照数字随机表法分为对照组和观察组，各60例。对照组：男性37例，女性23例；年龄7～13岁，平均（9.74±0.97）岁；平均身高（107.43±6.79）cm。对照组：男性35例，女性25例；年龄7～13岁，平均（10.59±1.04）岁；平均身高（108.92±7.00）cm。两组患儿的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 纳入标准①符合第 7 版诸福棠实用儿科学中关于ISS的诊断标准[5]；②年龄在7～13岁；③患儿及患儿家长顺应性良好，配合治疗和研究；④患儿法定监护人签署知情同意书。

1.1.2 排除标准①合并先天性疾病包括先天性心脏病、先天性畸形的患儿；②宫内生长迟缓或早产患儿；③合并染色体疾病等遗传疾病的患儿；④合并内分泌失调；⑤合并肝肾疾病的患儿；⑥合并骨骼疾病、佝偻症等疾病；⑦接受过特发性SS治疗的患儿。

1.2 试剂与仪器

司坦唑醇（广西南宁百会药业集团有限公司，国药准字H45020728），重组人生长激素（长春金赛药业有限责任公司，国药准字：S10980101），酶联免疫Ghrelin、IGF-1试剂盒（武汉默沙克生物科技有限公司）。身高测量计（上海衡器总厂），体重秤（江苏苏宏医疗器械有限公司），X光检测仪（镭曼检测设备上海有限公司）。

1.3 治疗方法

对照组患儿进行常规治疗，治疗内容包括营养支持，运动治疗，以及保证充足的睡眠，并补充定量的钙以及维生素 B12，口服司坦唑醇，30 μg/（kg·d），每6个月为1周期，治疗3个周期。观察组在对照组治疗基础上给予HGH治疗，1次/d，睡前0.5～1.0 h前皮下注射，剂量0.15 g/kg，每6个月为1周期，治疗3个周期。

1.4 评价指标与方法

1.4.1 疗效检查分别在治疗前、治疗 6、12 及 18个月，使用身高测量计、体重秤以及X光检测仪检测每位患儿的生长速度（growth velocity,GV）、骨龄（bone age,BA），并使用中华人民共和国行业标准（TY/T 3001-2006）计算预测成年身高（predict adult height,PAH）。

1.4.2 血清Ghrelin、IGF-1 水平 分别在治疗前和治疗18个月后抽取每位患儿清晨空腹外周静脉血15 ml保存于抗凝管中，离心取上层血清。置入-80℃保存以备后续统一检测。使用酶联免疫吸附试验测定每份样本Ghrelin、IGF-1水平。以上操作均严格按照试剂盒操作说明书进行。

1.4.3 不良反应情况在治疗过程中记录不良反应，包括血糖、皮肤反应、关节痛或头痛等。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用重复测量设计的方差分析或t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组治疗前、治疗6、12和18个月的BA、GV、PAH比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①两组不同时间点的BA、GV、PAH有差异（F=7.995、15.235和19.733，P=0.005、0.000和0.000）；②两组BA 无差异（F=0.976，P=0.233），两组间 GV、PAH有差异（F=12.735和 18.125，均P=0.000）；③两组不同时间点的BA、GV及PAH变化趋势有差异（F=7.346、13.546 和 18.935，P=0.006、0.000 和 0.000）。见表1。

2.2 两组血清Ghrelin、IGF-1水平比较

两组血清Ghrelin、IGF-1水平治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后两组Ghrelin水平降低、IGF-1水平升高；治疗后两组血清Ghrelin、IGF-1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组Ghrelin水平低于对照组，IGF-1水平高于对照组。见表2。

表1 两组 BA、GV、PAH 比较 （±s）

表1 两组 BA、GV、PAH 比较 （±s）

images/BZ_116_236_1164_2243_1589.pngimages/BZ_116_236_1731_2243_1802.pngBA/岁 10.32±1.49 10.75±1.52 11.24±1.79 11.78±1.93 GV/（cm/年） 4.07±0.84 9.16±1.46 9.75±1.92 9.91±2.04

表2 两组 Ghrelin、IGF-1 水平比较 （ng/ml，±s）

表2 两组 Ghrelin、IGF-1 水平比较 （ng/ml，±s）

images/BZ_116_238_1936_2243_2077.png 对照组 6.78±0.74 5.52±0.61 5.267 0.000 99.46±12.54 239.46±37.35 17.465 0.000观察组 6.82±0.75 4.74±0.44 8.954 0.000 100.24±12.38 388.56±46.83 23.862 0.000 t值 0.375 4.636 0.578 7.584images/BZ_116_238_2290_2243_2361.png

2.3 安全性评价

在治疗及随访的过程中，对照组无不良反应发生，观察组患儿空腹血糖＞6.5 mmol/L共5例，暂停使用rHGH，在第2～4天内恢复正常，再次用药未出现血糖升高情况；观察组2例患儿出现皮肤红肿情况，症状较轻，具有一过性；5例出现膝盖疼痛和抽筋情况，首先考虑为生长痛，在及时补充钙后疼痛和抽筋情况消失；1例出现头痛，症状较轻，未接受特殊处理后2 d症状消失未复发。

3 讨论

特发性SS具有较高的发病率，调查研究发现其发病率占所有矮小症的1/5[6]。特发性SS会影响患儿的身心发展，还会对患儿以后的生活工作带来极大影响[6]。特发性SS的病因尚不完全明确，现有研究表明GH缺乏或者对GH敏感性不足是导致特发性SS的最重要原因[6]。有研究显示，特发性SS患儿体内GH水平低于正常儿童，GH由垂体产生，具有促进蛋白质生成、促进肌肉、骨骼生长的作用[7]。HGH的氨基酸序列、氨基酸组成均与脑垂体分泌的GH完全相同，研究表明使用rHGH可提高特发性SS患儿的最终成人身高，但其疗效差异较大[8-9]。司坦唑醇是治疗Turner综合征的常用药物，但近年来有研究显示其具有提高患者生长速度的作用[3]。本研究结果也显示，两组患儿治疗前GV、PAH无差异，治疗6、12及18个月观察组GV、PAH均高于对照组。李丹等[3]研究显示，与单用rHGH治疗比较，rHGH联合和小剂量司坦唑醇在改善TS女孩生长速度上更有优势，并且未加速骨骺成熟。熊慧等[10]研究结果也显示，年龄大于9岁的特发性SS女孩，采用rHGH与小剂量司坦唑醇联合治疗能有效促进生长，与本研究结果一致。说明司坦唑醇对提高生长速度具有一定的作用 。

Ghrelin具有对能量代谢的调节作用，可以反应儿童的营养状态和生长发育状况，研究表明Ghrelin具有影响GH短期分泌的作用，并以负反馈的模式影响儿童的生长，并且特发性SS患儿机体Ghrelin水平高于正常儿童[11-12]。研究表明，在特发性SS患者中Ghrelin水平与瘦素水平呈负相关，两者共同调节生长发育[13]。本研究表明，两组治疗后血清Ghrelin水平均有改善，其中观察组Ghrelin水平低于对照组。过往研究显示，rHGH可通过下调Ghrelin水平促进ISS患儿生长[14]，但是目前尚未有关于司坦唑醇调节Ghrelin水平的报道，本研究可能首次发现司坦唑醇也具有下调Ghrelin水平的作用，从而提高ISS患儿生长发育。

GH-IGF-1轴是调节人体生长发育的重要调控轴，IGF-1在GH的产生、发挥生理作用中起重要调节作用。研究表明，IGF-1可以促进GH的合成和分泌[14]。而GH本身不具有直接促进软骨生长发育的作用，但可以通过胰岛素样生长因子实现促进生长的作用[14]。本研究表明，治疗前两组血清IGF-1水平无差异，治疗后两组IGF-1水平升高并且观察组高于对照组。过往研究显示，特发性SS患者Ghrelin水平高于健康人群，而IGF-1的表达水平低于健康人群，一方面，高的IGF-1水平可直接提高GH的水平，而GH又通过足量的IGF-1提高软骨发育，同时Ghrelin与IGF-1可协同作用于机体提高GH水平，促进发育[12，14]。这说明司坦唑醇的促进生长的作用可能是通过调节Ghrelin与IGF-1水平从而提高GH水平来实现的[15]。同时也说明Ghrelin与IGF-1可作为判断ISS治疗预后的指标。

综上所述，rHGH联合常规治疗对ISS患儿具有更好的效果，且rHGH可调节特发性SS患儿体内Ghrelin和IGF-1水平，促进特发性SS患儿的机体生长发育，并具有一定的安全性。