土三七致肝窦阻塞综合征9例报道

李国梅，王巍，何池义

（皖南医学院弋矶山医院消化内科，安徽 芜湖 241001）

肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），又称为肝小静脉闭塞综合征，是由多种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞损伤而形成微血栓，引起肝内淤血、肝细胞损伤和门静脉高压的一种疾病［1］。

HSOS病因复杂，国内常见于服用含吡咯烷生物碱（pyrrolidine alkaloids，PA）植物。本文回顾性分析了我院收治的9例土三七致HSOS的临床资料，总结分析HSOS的临床特点，从而提高其临床诊治的水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2015年7月至2018年6月于皖南医学院弋矶山医院住院治疗的土三七致HSOS的9例临床资料（1例住院2次）。其中女6例，男3例，年龄43～73岁，平均年龄（62.56±0.24）岁。1例患者既往戊肝肝炎病史，8例患者既往无肝炎及肝硬化病史，其中1例有饮酒史，但无酒精性肝硬化的表现。

1.2 诊断标准 根据2017年南京标准［1］，有明确服用含PA植物史，且符合以下3项或病理确诊：（1）腹胀和（或肝区疼痛）、肝大及腹水；（2）血清总胆红素升高或其他肝功能异常；（3）典型的腹部增强CT或MRI表现；病理典型表现为光镜下可见肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张、充血。排除Budd-Chiari综合征、心源性肝淤血、肝静脉狭窄、病毒性肝硬化等原因导致肝损伤和门静脉高血压，与此同时排除结核、肿瘤、自身免疫性疾病等导致的腹水。

1.3 方法 收集本院患者发病前服用药物情况，分析临床表现、实验室和影像学结果、诊治经过及预后，实验室检查均取自入院后首次检查结果。并查阅相关文献，将土三七导致的HSOS病例资料进行总结分析。

1.4 诊治疗效评估 （1）治愈：肝功能恢复，腹水完全消退；（2）有效：症状减轻，肝功能好转；（3）无效：肝功能指标无好转或恶化，腹水无减少；甚至死亡。

2 结果

2.1 基本情况 9例患者均有服用土三七病史，服用时间为10～240 d，服药剂量约10～20 g/d；服用方式有5例口服粉剂，1例饮酒史者为泡酒，3例口服含土三七成药病史。用药与起病时间间隔2～3个月。因活血化瘀者功效服用有5例，因保健养生服用有3例，因治疗高血压病服用有1例。9例患者中有4例患者有高血压病史，其中3例合并脑梗死病史；1例糖尿病史，1例冠心病史。9例患者服用土三七后均出现不同程度的乏力、纳差、腹胀等症状，腹水9例，腹胀9例，下肢水肿2例，腹痛2例，1例出现黄疸，1例出现肝性脑病。见表1。

2.2 实验室检查结果 丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高有6例，天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高有7例，ALT与AST同步升高有2例；4例总胆红素（TBIL）明显升高；所有患者均出现白蛋白降低；6例凝血酶原时间（PT延长，延长超过4 s者1例，延长超过2 s者1例）；血小板数目减少者5例。所有患者丙型肝炎病毒指标、自身免疫性肝炎指标、甲胎蛋白均是阴性。所有患者均行腹腔穿刺引流，腹水检查为漏出液。见表1。

表1 9例HSOS患者的一般资料

2.3 影像学检查及病理学检查结果 8例患者行腹部CT检查，腹部CT平扫检查均出现肝脏体积增大，肝脏实质密度不均匀减低（图1），增强后肝实质强化程度减低，延迟期呈“地图样”、“斑片状”不均匀强化（图2）。门静脉期肝静脉显示不清者6例，2例肝静脉明显狭窄，下腔静脉肝内段明显狭窄者4例。中到大量腹水者8例，双侧胸水者3例。胆囊壁增厚，增强后可见环形强化者8例。5例行腹部B超检查，其中1例提示下腔静脉肝段狭窄，肝脏回声改变。2例行门静脉CTA检查，其中1例提示下腔静脉肝段较细，肝静脉闭塞。

1例患者外院行肝脏病理穿刺，病理检查：肝窦扩张充血、出血及小血湖形成，大片状肝细胞退变坏死。肝细胞萎缩，肝板较薄，散在肝细胞内淤胆。

图1 腹部CT平扫

图2 腹部增强CT

2.4 治疗及预后 治疗方案主要是停止服用土三七，护肝、限制液体摄入、利尿、补充白蛋白、腹水引流、退黄、改善微循环等处理。2例用低分子肝素抗凝，效果不佳。1例使用糖皮质激素治疗，效果尚可，好转出院。1例外院行经颈静脉肝内门腔静脉分流术（TIPS）治疗出现肝性脑病予以降氨处理。5例好转出院，3例转入上级医院，1例自动出院后死亡。

3 讨论

土三七又称为菊叶三七、景天三七，是一年多生的草本植物，因同样具有止血、消肿等功效，常与五加科三七相混淆，而用于外伤、骨折的治疗及被当做保健品养生，误服后肝窦内皮损伤导致HSOS。此外HSOS在国外常见于以骨髓造血干细胞移植前预处理使用细胞毒性药物和免疫抑制剂［2-3］。HSOS的临床表现无特异性，主要表现为腹胀、肝区疼痛、乏力、纳差、腹水、黄疸等表现［4］。土三七致HSOS的发病机制不明确，研究表明与所含吡咯烷生物碱有关。绝大多数吡咯烷生物碱本身及其水解物对于人体没有毒性，但到达肝脏后在细胞色素P450酶的作用下生成脱氢吡咯烷生物碱，其具有肝脏毒性，从而导致肝窦内皮细胞损伤［5］。研究表明，HSOS的发病与肝窦内皮细胞谷胱甘肽耗竭有关［6］。肝腺泡Ⅲ区富含细胞色素P450酶，谷胱甘肽含量较低，因此吡咯烷生物碱易导致肝腺泡Ⅲ区损伤［2］。

HSOS诊断的金标准是肝脏病理组织学检查，其典型表现为肝窦明显淤血扩张、红细胞渗出。多见于小叶中心区域（肝腺泡Ⅲ区），可连接成充血带。肝小静脉内皮肿胀，管壁硬化，不完全闭塞，肝细胞肿胀出现无菌性坏死，坏死区可有网状纤维支架残留［7］。大多数患者出现腹水、凝血功能障碍、血小板减少，依从性差，故临床上行肝脏穿刺病理活检者数量较少。国内研究表明，在土三七所致HSOS患者血清中可检测到吡咯-蛋白共价结合物，有望成为诊断该病的血液检查标志物［6］。

由于缺乏特异性血清学诊断指标及病理组织检查，因此根据患者临床特点、详细用药史、影像学资料进行诊断显得至关重要。各种影像学方法可提高HSOS的诊断准确性，对于鉴别诊断（Budd-Chiari综合征、肝硬化失代偿期、急性重症肝炎等）有重要临床价值，可以监测疾病发展与转归。腹部超声检查无创、便捷、可重复检查，可以清楚显示脏器形态及血流动力学变化。典型表现可见：肝脏弥漫性肿大，肝区回声密集分布不均，呈“斑片状”改变；不同程度门静脉高压，肝静脉变细、肝动脉阻力指数增高、侧支循环形成；胆囊壁增厚；脾大；不同程度腹腔积液［8］。腹部增强CT及MRI可见典型的“地图样”、斑片状不均匀强化。CT平扫可见弥漫性肝肿大，密度不均匀减低；增强期可见肝脏不均匀强化，呈斑片状改变；门静脉期可见“地图状”改变，肝静脉周围实质强化程度较高，呈“三叶草征”，肝静脉显示不清，下腔静脉肝段受压变细；延迟期肝内仍有斑片影存在，此外常合并腹水、胸水、胆囊壁水肿等征象［8-9］。特异性影像学表现有重要临床诊断意义，但需要影像科医生加强对HSOS的认识，避免误诊为不均匀脂肪肝、肝脏恶性肿瘤等。

HSOS目前无特效治疗，主要是停止服用土三七，避免使用肝毒性药物。对症支持治疗主要为护肝、退黄、改善肝脏微循环、限钠利尿等处理。早期使用抗凝、活血具有一定的疗效，临床上常使用低分子肝素［10］。采用糖皮质激素治疗尚有争议，国内有研究表明激素可改善预后［11］，国外报道应用大剂量激素进行冲击治疗有一定疗效［12］。去纤苷是具有抗血栓、促进纤溶作用的单链寡核苷酸混合物，对HSOS有明确疗效［13］。但由于国内尚未上市，对于土三七所致HSOS的治疗缺乏经验。内科治疗效果不佳者，可考虑TIPS缓解难治性腹水和降低门静脉高压［14］，但TIPS并不能改善预后［15］。最新研究表明，直接肝内门腔分流术联合下腔静脉支架置入术可有效缓解难治性腹水和复发性出血有显著疗效［16］。对于重症患者合并肝功能衰竭，可选择行肝移植［17］。

我国具有悠久的中草药服用史，因此加强宣传土三七的肝脏毒性，避免与三七等药物混淆而误服。我院收治9例患者均来自于农村中老年人群，积极开展科普宣教，以预防HSOS的发生。土三七致HSOS的临床表现无特异性，应详细询问既往史及口服药物情况。此外，增强CT及血管造影是目前的主要诊断方法，应需要影像科医生了解病史。治疗上仍以对症支持治疗为主，预后较差，临床医生应加强对土三七所致HSOS的认识。