甲钴胺治疗前庭神经炎的系统评价

李莎恩，张永昕，段付军，张 丹

(1.中国人民解放军南部战区空军医院预防保健科，广东 广州 510602； 2.中国人民解放军南部战区空军医院药剂科，广东 广州 510602； 3.中国人民解放军南部战区空军医院空勤科，广东 广州 510602)

前庭神经炎(vestibular neuritis，VN)是一种常见的外周性眩晕疾病，国外报道其发病率约为3.5/10万～15.5/10万[1-2]，其典型表现为急性眩晕发作，临床症状包括眩晕、恶心、呕吐、振动幻视以及身体不稳感等[3]。目前，VN的治疗以临床经验治疗为主，包括对症治疗(止吐、补充电解质)、病因学治疗(抗病毒)、使用糖皮质激素及前庭康复治疗等[4]；长期随访结果显示，前庭功能恢复正常患者所占比例约为40%～63%[5]，VN复发率为10.7%，而VN患者治愈后的眩晕症状总发作率可高达26.0%[6]，且容易继发难治性的良性阵发性位置性眩晕[7]。本研究拟通过文献荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价甲钴胺治疗VN的有效性，为VN治疗药物的选择提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验；语种为中文和英文。

1.1.2 研究对象：符合VN诊断标准的患者。

1.1.3 干预措施：观察组干预措施为使用甲钴胺，对照组为不含有甲钴胺；两组患者可同时使用其他药物和前庭康复训练等治疗。

1.1.4 结局指标：冷热水/气试验半规管轻瘫(canal paresis，CP)程度及眩晕残障程度评定量表(dizziness handicap inventory，DHI)评分。

1.1.5 排除标准：对于质量差、重复及数据不全等无法进行统计的文献，进行剔除；对于相似或相同的文献，只选用最新文献。

1.2 文献检索策略

在中国知网、万方数据库、维普数据库及PubMed等数据库中，检索甲钴胺治疗VN的临床随机对照研究；中文检索词包括“甲钴胺”“弥可保”及“前庭神经(元)炎”；英文检索词包括“Methylcobalamin”“Vestibular neuritis”；不设置检索时限。

1.3 资料提取与方法学质量评价

由2名研究人员独立提取所纳入文献的基本特征，包括研究方法、研究对象基本资料、治疗方案及观察指标等；按照Jadad质量计分法对纳入文献进行方法学质量评价，包括方案设计、盲法、随机化及基线的一致性等项目，对每项指标分别进行评分，总分0～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3.0(cochrane-information management system)进行统计学分析。计量资料使用MD表示；区间估计采用95%置信区间(CI)。异质性检验结果显示，各研究间具有同质性时(P>0.1，I2≤50%)，使用固定效应模型合并分析；各研究间存在异质性时(P≤0.1，I2>50%)，使用随机效应模型合并分析；P<0.05为差异有统计学意义。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征与方法学质量评价

通过阅读题目、摘要和全文，最终纳入6篇文献[8-13]，均为中文文献；共涉及505例VN患者，其中观察组患者259例，对照组患者246例；6篇文献均描述了具体的随机方法，均未提及分配隐藏，仅2篇文献描述了盲法的实施，大部分文献未见失访的报道。纳入文献的基本特征与方法学质量评价见表1；纳入文献的主要观察指标见表2。

表1 纳入文献的基本特征与方法学质量评价Tab 1 Basic characteristics and methodological quality assessment of involved studies

注：“—”表示未提供相关数据；“*”表示未提供观察组与对照组分别的数据

Note:“—”means no related data is provide; “*” means that no data is provided for the observation group and the control group respectively

2.2 Meta分析结果

2.2.1 CP值：2篇文献[10，13]报告了CP值，共涉及147例患者。(1)治疗前。各研究间无统计学异质性(P=0.35，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者治疗前CP值的差异无统计学意义(MD=0.58，95%CI=-3.72～4.88，P=0.79)，见图1。(2)治疗后6个月。各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析(P=0.83，I2=0%)。结果显示，两组患者治疗后6个月CP值的差异有统计学意义(MD=-3.67，95%CI=-5.81～-1.54，P<0.01)，见图2。

2.2.2 DHI评分：(1)治疗前。6篇[8-13]均报告了治疗前DHI评分，共涉及505例患者。各研究间存在统计学异质性，通过异质性分析，发现张珍[9]的研究存在明显异质性，放弃对其进行Meta分析。其余5项研究间无统计学异质性(P=0.77，I2=0%)，采用固定效应模型分析进行Meta分析。结果显示，两组患者治疗前DHI评分的差异无统计学意义(MD=0.82，95%CI=-0.27～1.91，P=0.14)，见图3。(2)治疗后。①治疗后1个月。4篇文献[9，11-13]报告了治疗后1个月DHI评分，共涉及171例患者。各研究间有统计学异质性(P<0.01，I2=94%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者治疗后1个月DHI评分的差异无统计学意义(MD=-3.67，95%CI=-11.83～4.50，P=0.38)，见图4。②治疗后3个月。3篇文献[8，11，13]报告了治疗后3个月DHI评分，共涉及269例患者。各研究间无统计学异质性(P<0.01，I2=72%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者治疗后3个月DHI评分的差异有统计学意义(MD=-7.00，95%CI=-10.07～-3.92，P<0.01)，见图4。③治疗后6个月。3篇文献[10-11，13]报告了治疗后6个月DHI评分，共涉及171例患者。各研究间有统计学异质性(P<0.01，I2=91%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者治疗后6个月DHI评分的差异无统计学意义(MD=-2.91，95%CI=-4.90～0.51，P=0.11)，见图4。

表2 纳入文献的主要观察指标Tab 2 Main observation indices of involved studies

注：“—”表示未提供相关数据

Note:“—”means no related data is provide

图1 两组患者治疗前CP值比较的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta analysis on comparison of CP value between two groups before treatment

图2 两组患者治疗后6个月CP值比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta analysis on comparison of CP value between two groups after 6-month treatment

图3 两组患者治疗前DHI评分比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta analysis on comparison of DHI scores between two groups before treatment

图4 两组患者治疗后DHI评分比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta analysis on comparison of DHI scores between two groups after treatment

2.2.3 安全性：甲钴胺无明显不良反应报道，安全性高。

2.2.4 发表偏倚评估：针对治疗前DHI评分绘制倒漏斗图，图中各点分布尚均匀、对称，提示无明显发表偏倚，见图5。

图5 治疗前DHI评分的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of DHI score before treatment

3 讨论

虽然VN是一种良性病变，但急性期患者生活质量的评分仅等同于恶性肿瘤患者去世前6 d的评分[14]。前庭功能障碍的恢复通常由前庭外周神经的不完全恢复与躯体感觉和视觉、中枢代偿共同完成[3]，仅有约40%～63%患者的前庭功能可完全代偿。患者长期残留的平衡障碍、头部运动不耐受以及继发性焦虑，可能与中枢代偿不完全或前庭外周神经不完全康复有关。

甲钴胺属于维生素B12的一种，可增强神经细胞内核酸、蛋白质的生成，修复损伤的神经组织，并有较高的神经亲和力，可快速导入神经组织而发生作用[15]；同时，其具有比其他B族维生素更长的半衰期，在临床上与多种药物联合应用的安全性高，用于外周性神经病变的效果明显[16]。本研究纳入的文献中，观察组干预措施为在原有的基础治疗方案上联合应用甲钴胺，其中6项研究为“1 mg，静脉注射，给药10 d；后改为1.5 mg，口服”，1项研究为“1.5 mg，口服”；观察组患者年龄范围约为30～60岁，未见不良反应报道，说明甲钴胺的安全性较高。

本次Meta分析结果显示，治疗后6个月，观察组患者的CP值明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明观察组患者的前庭神经功能得到了明显改善，这可能与甲钴胺修复外周神经损伤的作用机制有关。DHI评分方面，治疗后3个月，观察组患者的DHI评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示甲钴胺可以改善VN患者的生活质量；而治疗后1个月、6个月，两组患者DHI评分的差异均无统计学意义(P>0.05)。考虑其原因为，治疗后1个月，神经损伤修复尚不完全或功能尚未完全恢复，同时也不能排除与前庭神经病变部位无关；而经过6个月的前庭康复，对照组患者的前庭功能已代偿至观察组患者同等水平，结合治疗后6个月CP值的变化，考虑对照组患者神经损伤未完全修复，这可能成为以后眩晕疾病复发的病变基础[17]。

本研究存在的不足之处：(1)纳入的文献均为中文文献，无英文文献，文献质量不高，Jadad评分均为3分，虽研究中均提到了随机分组，但具体随机化方法的描述不够全面，分配隐藏、盲法等情况均不清楚；(2)存在异质性，虽然通过异质性检验结果选择了合适的统计效应模式，但纳入研究的病例数较少，各研究间存在未明确VN病变的具体部位(如前庭上神经、前庭下神经及全前庭神经[18])、联合应用药物的剂量及疗程等诸多临床异质性。因此，今后应开展高质量的多中心、双盲随机对照试验，更加有力地论证甲钴胺治疗VN的疗效和安全性。

综上所述，甲钴胺作为临床常用药物，在治疗VN中具有联合用药的安全性，可改善患者的临床症状、促进神经修复，建议可常规用于VN的临床治疗。