应用IL-2Ra对肝移植术后糖代谢异常患者预后的影响

李珍 江强 区岛良 李文霞 卫国红

肝移植是治疗肝癌、终末期肝病的重要手段，研究表明接受活体供肝移植后，10年生存率高达83%，接受死亡者供肝移植后，10年生存率为59%[1]。然而，若捐献者患有糖尿病，则对预后影响较大，可能引起肝移植后糖代谢紊乱，增加并发症与死亡风险。近年来，研究发现白介素2受体拮抗剂(IL-2Ra)可能会减少肝移植后新发糖尿病的发生，但具体机制尚未阐明[2]。另有研究提示加用IL-2Ra对新发糖尿病发生无明显影响[3]。本研究旨在进一步探讨IL-2Ra对肝移植术后糖代谢异常患者预后的影响，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取儋州市人民医院与中山大学附属第一医院2015年6月～2018年6月收治的肝移植术后糖代谢异常患者80例，根据随机数字表法分成对照组(n=40)与观察组(n=40)。对照组男21例，女19例，年龄39～75岁，平均(56.84±13.61)岁；BMI(18～26)kg/m2，平均(22.65±2.28)kg/m2；术前肝Child-Pugh 分级：A级24例、B级11例、C级5例；高血压史：有27例，无13例；肝炎病毒感染：乙型19例、丙型8例。观察组男25例，女15例，年龄32～78岁，平均(54.72±14.88)岁；BMI(18～26)kg/m2，平均(22.78±2.17)kg/m2；术前肝Child-Pugh 分级：A级26例、B级8例、C级6例；高血压史：有24例，无16例；肝炎病毒感染：乙型22例、丙型9例。研究方案获得伦理委员会批准，两组一般资料比较无显著差异(P>0.05)。

二、纳入与排除标准

(一)纳入标准

①无肝移植术禁忌，且肝移植成功；②术后持续监测糖代谢、胰岛素水平；③知情同意。

(二)排除标准

①入院前3个月内有糖皮质激素应用史；②术前已患糖尿病；③术后不接受血糖、胰岛素测定。

三、治疗方法

两组为了降低急性排斥反应风险，于术后当日取1 g甲泼尼龙(天津天药药业，国药准字H20020224)静滴，根据患者具体情况逐渐减少使用剂量，术后第6d调整为每日口服20 mg强的松(浙江仙琚制药，国药准字H33021207)，术后3个月内根据情况撤用。对照组术后给予常规治疗，术后3～5 d给予胰岛素泵，使血糖水平逐渐稳定，然后按照患者具体情况给予胰岛素皮下注射。观察组术后在常规治疗基础上加用IL-2Ra，于肝复流后2 h、术后第4 d分别取20 mg巴利昔单抗(瑞士，注册证号S20140053)+100 mL氯化钠溶液静滴。

四、观察指标

(1)糖代谢、胰岛素水平：分别在肝移植术后24 h、术后6个月进行测定，采集3 mL空腹静脉血，离心25 min(3 000 r/min)，分离血清。经贝克曼库尔特AU680全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、餐后2 h血糖(2 h PG)，经放免法测定空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h胰岛素(2 h INS)，试剂盒由上海博宏生物提供。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。(2)比较两组肝移植术后6个月的新发糖尿病发生率。诊断标准[4]：①血糖正常，但正使用胰岛素或降糖药物；②至少有2次空腹血糖≥7.0 mmol/L。(3)记录两组治疗期间不良反应情况。

五、统计学方法

结 果

一、两组肝移植术后24h、6个月的糖代谢比较

在术后24 h，两组各糖代谢水平比较无差异(P>0.05)，在术后6个月，两组各指标较术后24h均下调，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表1。

二、两组肝移植术后24 h、6个月的胰岛素水平比较

在术后24 h，两组胰岛素水平比较无差异(P>0.05)，在术后6个月，两组各指标较术后24 h均下调，且观察组FINS、HOMA-IR低于对照组(P<0.05)，见表2。

三、两组新发糖尿病发生率比较

观察组有5例新发糖尿病病例，占12.50%，35例糖代谢异常得以纠正，占87.50%。对照组有13例新发糖尿病病例，占32.50%，27例糖代谢异常纠正，占67.50%。观察组新发糖尿病发生率显著低于对照组(χ2=4.588，P=0.032)。

四、两组不良反应发生率比较

观察组有1例胃肠道反应病例，占2.50%，症状轻微，对照组无患者出现不良反应，组间不良反应率比较未见显著差异(连续性校正χ2=0.000，P=1.000)。

讨 论

本研究发现观察组经IL-2Ra治疗后，患者的糖代谢水平改善更明显，提示IL-2Ra的应用能促进糖代谢改善。IL-2Ra可利用特异性拮抗IL-2受体的α链，使下游反应途径阻断，已有研究证实它能降低急性排斥反应风险[5]。另有研究发现IL-2Ra亚基能与IL-2相互介导，共同调节机体免疫，下调活化细胞表面受体[6]。有学者认为肝移植术后糖代谢紊乱的发生可能与急性排斥反应存在关联，这实际上是一种应激反应，表现为血糖增高[7]。而IL-2Ra的应用能降低急性排斥反应风险，这可能是其纠正糖代谢异常的重要机制。此外，研究表明IL-2Ra的应用还能使免疫抑制剂、糖皮质激素使用剂量减少，减轻移植术后肝脏负担，这对促进术后恢复也有重要意义[8]。

表1 两组肝移植术后24 h、6个月的糖代谢比较(±s)

注：与术后24 h比较，*P<0.05

表2 两组肝移植术后24 h、6个月的胰岛素水平比较

注：与术后24 h比较，*P<0.05

通过观察两组胰岛素水平，发现观察组利用IL-2Ra治疗后，术后6个月的FINS、HOMA-IR较对照组改善更明显，提示IL-2Ra可进一步改善胰岛素水平。动物实验提示，在大鼠有糖尿病倾向的情况下，机体中IL-2可能引起多种自身免疫性病，以胰岛炎常见[9]。而IL-2Ra可降低糖尿病发生风险，它对外周血Treg细胞有调节作用，从而调节机体免疫，改善胰岛素水平。有研究证实IL-2Ra能使新发糖尿病发生率下调23%，且其为新发糖尿病发生的保护性因素[10]，进一步说明IL-2Ra在这类患者中的应用价值较高，为本研究开展提供了理论依据。

本研究发现观察组新发糖尿病率低于对照组，表明IL-2Ra能通过纠正糖代谢、胰岛素水平，降低新发糖尿病率。然而，本研究发现两组术后6个月的2hINS比较无显著差异，笔者分析原因可能在于纳入病例数较少，或观察时间过短，导致差异未能体现。此外，笔者发现80例患者经治疗后，均无严重不良反应，仅观察组有1例胃肠道不适，症状较轻，可自行消失，证实IL-2Ra安全性高。

综上，肝移植术后采用IL-2Ra治疗，能纠正术后糖代谢、胰岛素水平，从而降低新发糖尿病风险，促进患者术后机体功能恢复，临床治疗安全性高。本研究局限性在于纳入样本量过少，观察时间较短，主要因受研究时间、研究经费限制所致，未来需扩大样本量、延长随访时间对此进行探讨。