更昔洛韦联合腺苷蛋氨酸治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎对IL-8、INF-γ、vWF及D-D水平的影响

吴春美 辛毅

作者单位：274600 山东 鄄城县人民医院儿科(吴春美)；烟台毓璜顶医院儿科(辛毅)

婴儿巨细胞病毒性肝炎，指的是一周岁以内婴儿因先天性或围生期或生后感染人巨细胞病毒所引起的肝病，本病的临床表现以黄疸、肝脾肿大、肝功能损害等为主[1]。婴儿巨细胞病毒性肝炎在引发进行性肝损害的同时还可能导致胆道闭锁、胆道梗阻，其对患儿的远期损害主要有智力障碍、生长发育迟缓、心脏畸形等，严重危害患儿的身心健康[2]。目前，临床对于本病尚未统一有效的标准，临床多采用更昔洛韦进行治疗，但其具有疗程长、不良反应多等缺陷，患儿的耐受性较差。腺苷蛋氨酸是临床治疗成人胆汁淤积型肝炎的常用药物，有报道显示将其用于婴儿巨细胞病毒性肝炎获益明显。本院在婴儿巨细胞病毒性肝炎的临床治疗中，联合应用更昔洛韦与腺苷蛋氨酸取得了满意成效，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

研究对象为本院在2012年1月至2017年12月收治的142例婴儿巨细胞病毒性肝炎患者。(1)纳入标准：经聚合酶链式反应检测显示血巨细胞病毒DNA(CMV-DNA)载量明显升高；肝功能指标检查显示肝功能异常；酶联免疫吸附试验显示CMV-IgM抗体异常；经腹部肝胆B超检查及胰胆管磁共振造影检查，明确无先天性代谢性疾病、胆道闭锁或其他可引起肝炎的病因；凝血功能、心、肺、肾功能无明显异常；患儿家属对本研究知情同意，自愿参与研究并签署了知情同意书；本研究通过了医院伦理委员会批准。(2)排除标准：存在严重心、肾、肺、血液系统、神经系统疾病者；更昔洛韦使用禁忌证者；合并严重感染者；不能按实验设计用药者；资料不全影响疗效判读者；甲肝、乙肝、丙肝及其他病毒感染引起的肝炎；有遗传代谢性疾病或先天性肝内胆管畸形者；合并其他先天性疾病者。使用随机数字表法将入组患儿分为两组(每组71例)：对照组男38例，女33例，年龄30 d～8个月，平均(3.64±1.23)个月，病程1～20 d，平均(12.30±4.57)d；研究组男36例，女35例，年龄23 d～9个月，平均(3.81±1.08)个月，病程3～25 d，平均(13.62±5.20)d。两组患儿的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

二、方法

(1)治疗方法：两组均实施常规保肝治疗，包括应用肝泰乐、熊去氧胆酸等利胆清肝药物，应用能量合剂、维生素C、维生素K等，并指导母乳喂养。在此基础上，对照组加用更昔洛韦(河北得菲尔药业有限公司，国药准字H20050734)，诱导期的应用剂量为5 mg/kg，静滴给药，2次/d，给药时间≥1 h，持续用药2周。2周后进入维持期，剂量调整为6 mg/kg，静滴给药，每周4次，持续用药4个月。研究组联合应用更昔洛韦与腺苷蛋氨酸。更昔洛韦的用法、用量与对照组相同；丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20103110)静滴给药，剂量50 mg/kg，1次/d，持续用药4周为1疗程，共3个疗程。

(2)检测方法：治疗前后，分别采集两组患儿的空腹静脉血5 mL，离心5 min(2 000 r/min)，保留血清及血浆标本待检。使用HITACHI全自动生化分析仪测定丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、结合胆红素(DBil)水平，使用Spectra全自动酶标仪，运用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定INF-γ、IL-8水平，试剂盒由美国R&D公司提供；使用免疫比浊法测定血管性血友病因子(vWF)、血浆D-二聚体(D-D)水平，试剂盒由法国Stago公司提供。

三、观察指标

(1)对比两组患儿治疗前后的肝功能指标(AST、ALT、TBil、DBil)、血清IL-8、INF-γ、vWF及血浆D-D水平变化。(2)观察两组患儿治疗前后的症状体征变化，并对症状体征进行评分，评价内容包括黄染程度、大便颜色、肝肿大、脾肿大、ALT水平、DBil/TBil，根据症状严重程度评分0～3分(正常0分、轻度1分、中度2分、重度3分)。(3)对比两组患儿的CMV-DNA转阴率。(4)观察两组患儿治疗期间的不良反应情况。

四、疗效标准

治疗后，肝功、黄疸指标恢复正常，临床症状消失，CMV-DNA转阴为治愈；治疗后，肝功、黄疸指标均明显降低，肝脏体积明显缩小，CMV-DNA定量明显降低为有效；治疗后的肝功、黄疸等指标均无改善，甚至有加重为无效。总有效=治愈+有效。

五、统计学方法

结 果

一、肝功能指标

与治疗前相比，两组治疗后的各项肝功能指标水平均显著降低，并且研究组治疗后的AST、ALT、TBil、DBil水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

二、IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平

两组患者治疗前的IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，两组治疗后的IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平均明显降低，并且研究组治疗后的IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

三、症状评分

两组治疗前的症状评分分别为(8.72±1.28)分和(8.69±1.31)分，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，两组治疗后的症状评分均明显降低，研究组为(2.01±0.73)分，对照组为(3.26±0.81)分。研究组治疗后的症状评分显著低于对照组(P<0.05)。

四、临床疗效

研究组患儿治愈53例、有效16例、无效2例，治疗总有效率为97.18%(69/71)，对照组治愈36例、有效25例、无效10例，总有效率为85.92%(61/71)。研究组的治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。

五、不良反应

对照组治疗期间共有15例发生不良反应(恶心/呕吐5例、肝肾损伤3例、白细胞下降7例)，发生率为21.13%，研究组的不良反应发生率为7.04%(5/71，恶心/呕吐2例、肝肾损伤1例、白细胞下降1例)。研究组的不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。

讨 论

更昔洛韦是一种新型的广谱抗DNA病毒药物，其是迄今为止发现的抗CMV作用最强的药物之一[4]。更昔洛韦在进入人体被CMV感染的肝细胞中后可转变为三磷酸更昔洛韦，三磷酸更昔洛韦有较强的活性，能够竞争性抑制病毒DNA聚合酶的活性，同时还能作用于病毒DNA，阻断DNA复制，达到杀灭CMV的效果。与非感染细胞相比，更昔洛韦在感染细胞内的浓度可高出100倍，所以其对正常细胞的毒性较小[5]。本次研究结果显示，应用更昔洛韦的对照组患儿，治疗后的各项肝功能指标、症状评分明显降低，治疗总有效率为85.92%。这一结果与国内相关文献报道[6]结论相符，说明更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎有确切疗效。虽然更昔洛韦治疗巨细胞病毒性肝炎有确切疗效，但同时该药物也有明显的毒副作用，其能引起肝肾功能损害、骨髓抑制等不良反应。本次研究中，对照组患儿治疗期间的不良反应发生率达到了21.13%，这提示更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎是一柄双刃剑。

表1 两组患儿治疗前后的肝功能指标比较(n=71，±s)

注：与对照组同时期比较，*P<0.05

表2 两组患儿治疗前后的IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平比较(n=71，±s)

注：与对照组同时期比较，*P<0.05

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是临床治疗胆汁淤积型肝炎及多种原因引起的肝功能异常的常用药物。腺苷蛋氨酸是丁二磺酸腺苷蛋氨酸的主要解离成分，该成分广泛存在于人体组织与体液中，具有一定的生理活性，在体内多种重要生化反应中发挥着转甲基与转巯基作用[7-8]。腺苷蛋氨酸通过发挥转甲基作用能够让质膜磷脂甲基化来增加肝细胞膜的流动性，提高Na+-K+-ATP酶活性，促进胆汁分泌、转运，从而消除肝内胆汁淤积。另一方面，腺苷蛋氨酸能够通过发挥转巯基作用生成牛磺酸、半胱氨酸、谷胱甘肽等内源性解毒剂，从而发挥抗氧化及解毒作用，减轻肝功能损害[9-10]。此外，腺苷蛋氨酸还能发挥转丙氨基作用增加生物多胺的合成，参与体内代谢，调控功能肝细胞的增殖、再生，修复受损肝细胞。对巨细胞病毒性肝炎患者应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，可有效增加腺苷蛋氨酸合成酶含量，加快肝细胞代谢，从而消除胆汁淤积。腺苷蛋氨酸还能通过转巯基促进谷胱甘肽合成，增强还原性谷胱甘肽能力，谷胱甘肽能够结合肝细胞中潜在的毒性化合物，从而减轻肝脏损伤。本次研究结果显示，联合应用更昔洛韦与腺苷蛋氨酸的研究组，治疗后的肝功能指标、症状评分降幅均大于对照组，治疗总有效率比对照组更高。说明腺苷蛋氨酸的加用能够有效提高更昔洛韦治疗巨细胞病毒性肝炎的治疗效果，缓解临床症状，保护肝功能。

研究发现[11]，病毒复制、内毒素血症均与炎症因子水平升高有关，病毒感染后会激活单核巨噬细胞，从而产生大量的IL-8与INF-γ，这些炎症因子的高度表达可介导自身免疫反应而加重肝细胞损伤。D-D是反映机体纤溶亢进与高凝状态的重要指标。在肝脏细胞受到损害后，纤溶酶原会被大量释放入血，促使外源凝血系统激活[12]。巨细胞病毒性肝炎引起的肝脏内皮系统功能损伤，会降低肝脏细胞的内毒素清除能力与凝血因子活化能力，从而引起继发性纤溶亢进，使D-D水平升高。vWF能够反映血管内皮损伤程度，肝细胞损伤后，肝窦内皮细胞会释放大量的vWF进入血液，从而减缓血流速度，引起微循环障碍，加重肝细胞缺血缺氧。本次研究结果显示，两组患者治疗后的IL-8、INF-γ、vWF、D-D水平均明显降低，但研究组的降幅更明显。这与国内相关文献报道[13]结论相符，这可能是因为腺苷蛋氨酸与更昔洛韦联用阻断了肝损伤毒性物质的释放，减轻了炎症程度。本次研究结果还显示，研究组的不良反应发生率显著低于对照组。说明腺苷蛋氨酸与更昔洛韦联用能够有效减轻更昔洛韦的相关不良反应，联合用药的不良反应更小，安全性更好。