不同剂量羟考酮对全麻术后早期瑞芬太尼痛觉过敏的影响

邵兆军，王迎虎

瑞芬太尼是选择性μ阿片受体激动剂，因其具有起效快、消除迅速、无蓄积、可控性强的特点，广泛应用于临床全身麻醉。然而由于其代谢迅速，麻醉停止后镇痛作用迅速消失，导致患者对急性疼痛敏感性增加，诱发痛觉过敏，影响术后苏醒[1]。现临床上多应用芬太尼或舒芬太尼等纯μ阿片类受体激动药，预防瑞芬太尼诱发的痛觉过敏反应，但此类药物恶心、呕吐等不良反应的发生率较高[2]。羟考酮是μ和κ阿片受体激动药，临床适用于中度疼痛的治疗，目前，盐酸羟考酮临床大多在经静脉患者自控镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）上应用，对于单次静注预防全麻术后早期瑞芬太尼痛觉过敏反应，临床上尚缺少可依据的资料。本研究选择2013—2016年在我院择期于全麻下行开腹全子宫切除术患者50例，观察手术结束前单次静注盐酸羟考酮术后早期瑞芬太尼痛觉过敏反应的效果和最佳给药剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组共50例，年龄35～65岁，体重52～87 kg，身高154～172 cm。均符合美国麻醉医师协会（ASA）评级Ⅰ～Ⅱ级。均无阿片类药物过敏史、无便秘、慢性支气管炎、慢性胃炎、皮肤瘙痒、肺心病等病史。按照就诊顺序随机双盲的原则分为A、B、C、D、E五组，每组10例。5组患者年龄、身高、体重、手术时间均无统计学差异（表1）。本研究通过医院学术伦理委员会批准，均签署知情同意书。

1.2 双盲法操作 （1）患者不知道自己属于哪一组。（2）由研究助理将不同剂量的药品统一稀释至5 mL，并用红、橙、黄、绿、蓝5种颜色标示，不同颜色对应的药品剂量只有研究助理知道。（3）研究者在手术结束缝皮前用红、橙、黄、绿、蓝五种剂量的药品分别处理不同组的患者。研究结束，重新确立对应关系：A组为对照组，B、C、D、E组剂量分别为羟考酮0.05、0.1、0.15、0.2 mg/kg。

1.3 麻醉方法 50例均于术前10～15 min肌注长托宁1 mg。开放静脉通路，常规给予甲强龙40mg静脉滴注。常规于全麻下行开腹全子宫切除术，术中监测血压、心率、血氧饱和度、心电图、麻醉深度（BIS）值、肌松监测（TOF）值。麻醉快速诱导以咪达唑仑0.1 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、芬太尼3 µg/kg、罗库溴铵1.0 mg/kg静脉注射，气管插管行机械通气。术中麻醉维持：异丙酚4 mg/(kg·h)、瑞芬太尼 0.3 µg/(kg·min) 靶控输入，维库溴铵间断静注。术中维持BIS值（麻醉深度监护仪）在40～60。

1.4 治疗方法 于手术结束缝皮前，静脉给予阿扎司琼10 mg。A组于手术结束缝皮时给予生理盐水2 mL，B、C、D、E组分别静脉给予羟考酮0.05、0.1、0.15、0.2 mg/kg。同时静脉停止麻醉药。术后待BIS值达85以上拔除气管导管。采用舒芬太尼100 μg、0.9%氯化钠100 mL行PCIA，维持2mL/h，单次2 mL/次，锁时10 min，维持VAS评分≤3分。所有操作均由中级职称、有5年以上临床麻醉经验医师完成。

1.5 观察指标 记录5组患者苏醒时间（拔除气管导管时间），恶心、呕吐、躁动、呼吸抑制、皮肤瘙痒等不良反应发生例数，及给药后1、2、4、12、24 h舒芬太尼的用量。

1.6 统计学处理 数据处理采用SPSS 17.0软件包，计量资料以表示，多组间均数比较采用F检验，组间两两比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

E组术后苏醒时间长于A、B、C、D组（P＜0.05）。见表1。D、E组术后不同时间点舒芬太尼用量少于A、B、C组（P＜0.05）；C组术后不同时间点舒芬太尼的用量少于A、B组，但多于D、E组（P＜0.05）；D、E组术后不同时间点舒芬太尼的用量无统计学差异（P＞0.05）。见表 2。E组不良反应发生例数多于A、B、C、D组（P＜0.05）。见表3。

表1 5组患者一般情况及手术时间和苏醒时间比较（）

表1 5组患者一般情况及手术时间和苏醒时间比较（）

注：aE组与 A、B、C、D组比较，P＜0.05

组别 年龄（岁） 体重（kg） 身高(cm) 手术时间(min) 苏醒时间（min）A 组 48.6±11.2 74.2±18.9 163.5±10.6 126.3±17.6 11.5±2.2 B 组 49.5±9.8 81.8±15.6 168.3±9.8 127.9±19.4 10.6±3.3 C 组 49.3±10.8 79.4±19.5 162.2±10.4 129.8±20.5 11.4±3.1 D 组 50.8±9.9 80.6±16.7 165.8±12.9 122.6±19.8 10.9±3.2 E 组 51.2±10.0 77.8±20.1 160.3±11.1 119.8±21.3 21.8±7.2a

表2 5组患者术后不同时点的舒芬太尼用量比较（μg，）

表2 5组患者术后不同时点的舒芬太尼用量比较（μg，）

注：bD、E组与A、B、C组比较，P＜0.05；cC、D、E组与A、B组比较，P＜0.05

组别 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h A 组 6.4±2.7 14.8±3.7 27.4±5.1 51.6±8.3 83.2±8.7 B 组 5.2±1.9 14.0±2.5 26.2±4.8 49.4±6.7 78.8±8.0 C 组 3.2±1.4c 8.6±2.3c 19.2±2.1c 41.6±2.6c 72.2±3.9c D 组 2.4±0.8bc 5.6±2.1bc 10.2±2.9bc 28.4±4.4bc 51.8±3.3bc E 组 2.4±0.8bc 5.0±1.4bc 9.8±2.0bc 28.2±3.3bc 52.6±3.5bc

表3 5组患者不良反应发生例数比较

3 讨论

新型镇痛药盐酸羟考酮注射液为中效阿片类镇痛药，镇痛机制主要为激动μ受体和κ受体，对κ受体的结合力强于对μ受体的结合力。羟考酮有起效更迅速的特点，内脏痛治疗方面，因激动κ受体参与内脏痛的调节，羟考酮被认为较纯μ-受体激动剂有更好的止痛作用[3-4]。研究表明，女性比男性患者对术后疼痛更加敏感[5]。因此，本研究选择开腹行子宫全切术的患者，术后疼痛多以内脏痛为主。

很多国家在术后镇痛方面羟考酮用量已经超过了吗啡用量[6]，但目前临床上对于羟考酮的应用主要局限在PCIA，对于单次静注预防全麻术后早期瑞芬太尼痛觉过敏反应，临床上尚缺少可依据的资料。Amri等[7]研究发现，羟考酮应用后不良反应存在着剂量依赖性。因此，全麻患者术毕前单次静注羟考酮，怎样做到既达到预防瑞芬太尼引起的痛觉过敏反应，又不增加不良反应，用量尤为重要。

瑞芬太尼导致痛觉过敏的机制是由多方面因素引起的，如内源性与外源性阿片类物质的快速失衡、阿片受体快速耐受或有害物质进入脊髓、易化脊髓痛觉传导等。目前临床中多应用阿片类激动药如吗啡、芬太尼或舒芬太尼作为瑞芬太尼痛觉过敏的预防性用药 但其不良反应较多。职勇等[8]观察全麻术后羟考酮和舒芬太尼对瑞芬太尼全麻术后痛觉过敏反应的影响，结果发现，羟考酮与舒芬太尼都可以有效预防瑞芬太尼术后痛觉过敏反应，但舒芬太尼组的不良反应发生率明显高于羟考酮组。此研究只是粗略的术毕前30 min静注羟考酮10 mg，并未对羟考酮的最佳剂量进行研究。

本研究将择期全麻下行子宫全切术（都属于中度疼痛）患者50例，随机分为A、B、C、D、E 5组，每组在术毕前分别静注不同剂量的羟考酮。结果发现，术毕前静注0.1 mg/kg羟考酮，不能完全抑制瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏。静注0.15 mg/kg或0.2 mg/kg，都能有效抑制瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏反应，但是E组苏醒时间及术后不良反应发生率均大于D组（P＜0.05）。因此，可以得出，对全麻下行开腹子宫全切术患者，术毕前静注0.15 mg/kg盐酸羟考酮，可有效抑制瑞芬太尼诱发的痛觉过敏反应，且不良反应发生率最低。吴周全等[9]在腹部手术关腹时单次静注盐酸羟考酮0.05、0.1、0.2 mg/kg，发现0.1 mg/kg的羟考酮最适宜，既能达到良好的镇痛效果，同时又不影响患者的苏醒。0.2 mg/kg就会影响术后苏醒时间，甚至增加不良反应的发生率。这与本研究结果基本一致。只是我们的分组更细化，得到了全麻患者术毕前单次静注羟考酮达0.15 mg/kg，既能很好的预防全麻术后瑞芬太尼诱发的痛觉过敏反应，又不延长术后苏醒时间且不良反应发生率最低的结论。

术毕前静注盐酸羟考酮，可有效抑制全麻术后瑞芬太尼诱发的痛觉过敏反应，推荐合理剂量0.15 mg/kg。当然，根据患者全身情况、手术类型及疼痛程度，可以适当增减剂量。