替吉奥对比卡培他滨治疗胃肠道肿瘤的系统综述和meta分析

陈 勤 王 喆 赵宏涛

中国人民解放军总医院 解放军医学院药学部临床药学中心1(100853) 天津医科大学第二医院药学部2

背景：替吉奥和卡培他滨同属于第三代口服氟尿嘧啶类化疗药物，在胃肠道肿瘤治疗中被广泛使用。近年关于两者临床疗效和安全性的研究虽多，但结果不一。目的：比较替吉奥与卡培他滨用于治疗胃肠道肿瘤的疗效和安全性。方法：在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library中检索对比替吉奥与卡培他滨治疗胃癌和结直肠癌的英文文献，对各研究进行系统综述并应用RevMan 5.3软件进行meta分析。结果：根据设置的标准共13篇文献纳入分析，包括3 540例患者。Meta分析结果显示，在胃癌和结直肠癌患者中，替吉奥与卡培他滨的总有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)差异均无统计学意义(ORR: OR=0.97, 95% CI: 0.67～1.39, P=0.86; DCR: OR=1.15, 95% CI: 0.74～1.79, P=0.52; OS: HR=0.96, 95% CI: 0.91～1.01, P=0.15)；按肿瘤部位进行亚组分析，结果不变。在无进展生存期(PFS)方面，替吉奥在患者总体和结直肠癌患者中优于卡培他滨(总体：HR=0.94, 95% CI: 0.89～0.98, P=0.008；结直肠癌：HR=0.93, 95% CI: 0.88～0.98, P=0.004)。替吉奥手足综合征发生率显著低于卡培他滨(3-4级：OR=0.07, 95% CI: 0.04～0.13, P=0.000)，但3-4级白细胞减少、便秘、腹泻发生率高于卡培他滨。结论：临床治疗胃和结直肠癌时，以替吉奥为基础的化疗方案可作为一种优选方案。

胃癌和结直肠癌是胃肠道恶性肿瘤中最主要的两类。最新全球癌症统计数据显示，胃癌为全球第五大高发肿瘤，在全球癌症死因中排名第三，结直肠癌则在癌症发生率和死亡率中分居第三和第二位[1]。近十年来，全球范围内的结直肠癌患者数迅速增加[2]。

氟尿嘧啶类药物用于胃癌和结直肠癌的治疗已有十余年，现已成为两者的基础化疗用药，但治疗方案不完全相同。替吉奥(tegafur gimeracil oteracil potassium, S-1)和卡培他滨(capecitabine)同属于第三代口服氟尿嘧啶类化疗药物，目前已有大量研究证实了两者用于治疗胃肠道肿瘤的疗效和安全性，但关于两者临床疗效和安全性的比较研究结果不一，因此整合分析已发表文献中的相关数据对于临床选择优势治疗药物具有重要意义。本研究采用meta分析方法，整合分析、比较替吉奥与卡培他滨用于治疗胃肠道肿瘤的疗效和安全性。

资料与方法

一、检索策略

在PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library中，以“S-1”、“capecitabine”、“gastric cancer”、“stomach cancer”、“rectal cancer”、“colon cancer”、“colorectal cancer”、“gastrointestinal cancer”以及上述各检索词的类似表达词组进行排列组合为检索词，在all fields位置检索英文文献；不设置文献发表年限限制；检索时间截至2017年12月。文献纳入标准：①患者年龄大于18岁；②组织病理学诊断明确的胃癌和(或)结直肠癌；③无心脏、肝脏、肾脏、脾脏、胰腺、骨髓等功能不全；④无化疗禁忌证；⑤含替吉奥和卡培他滨的对照研究，联合化疗方案中的其他化疗药物相同，并给予患者充分的对症支持治疗；⑥英文文献。文献排除标准：①文献综述、会议纪要、专家讲座论坛、指南、病例报道、新闻、信函、专利等；②重要信息不完整，如只报道血液学或胃肠道毒性而未提及具体的诸如白细胞计数下降、恶心、呕吐等指标、症状；③实验组和(或)对照组病例数较少(n<16)；④交叉试验。

二、信息提取

疗效指标：总有效率(overall response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)。生存指标：总生存期(overall survival, OS)、无进展生存期(progression-free survival, PFS)。安全性指标：血液学不良事件(贫血、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少等)、胃肠道不良事件(恶心、呕吐、便秘、腹泻等)、手足综合征、肝肾损害等。

三、文献质量评价

文献质量评价参考 Cochrane协作网偏倚风险评价标准，评价内容包括七个方面：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对受试者、研究人员盲法的实施；④对结局评价者盲法的实施；⑤结局资料不完整；⑥选择性报告结果；⑦其他偏倚。

四、统计学分析

应用RevMan 5.3软件进行meta分析，分析结果以森林图呈现。计数资料以OR值及其 95% CI为效应分析统计量进行描述；生存资料以HR值及其95% CI为效应分析统计量进行描述。异质性检验I2<25%表明异质性较低，可采用固定效应模型进行分析；25%50%表明异质性较大，需采用随机效应模型进行分析。采用漏斗图分析发表偏倚，对漏斗图的对称性进行Begg和Egger检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索结果

根据设置的检索策略，共检索到542篇文献，排除471篇综述、指南、专利类文献以及重复文献后，初步纳入71篇文献；进一步排除信息不完整43篇、每组例数<16例2篇、成本分析4篇、两组联合化疗方案中的其他化疗药物不同4篇、meta分析5篇后，最终纳入13篇英文文献，其中2篇为摘要，11篇为全文。

二、纳入文献基本信息

13项研究共包括3 540例患者，其中替吉奥组1 761例，卡培他滨组1 779例。按研究类型划分，9项为前瞻性研究，4项为回顾性研究；按肿瘤部位分类，5项为胃癌研究，8项为结直肠癌研究；按用药方案分类，5项为单药研究，6项联合奥沙利铂，2项联合顺铂。各研究基本信息见表1，各研究偏倚分析见图1。随机对照研究均为开放标签设计，临床数据由第三方机构或人员进行整理分析，结果均为客观指标，不受未施盲法的影响，故可以认为开放标签设计的实施偏倚风险和测量偏倚风险均较低。回顾性研究的随机序列产生和参与者盲法风险较高，但指标分析仍具有客观性。

表1 13项纳入研究的基本资料

GC：胃癌；AGC：进展期胃癌；CRC：结直肠癌；MCRC：转移性结直肠癌；ARC：进展期直肠癌；S-1：替吉奥；CAP：卡培他滨；OX：奥沙利铂；CP：顺铂

三、疗效指标分析

1. ORR：采用随机效应模型进行分析，合并OR=0.97(95% CI: 0.67～1.39,P=0.86)，替吉奥与卡培他滨对胃癌和结直肠癌的ORR差异无统计学意义；按肿瘤部位进行亚组分析，结果不变(图2)。目测漏斗图大致对称，Begg检验P=0.732，Egger检验P=0.308，提示不存在发表偏倚(图3)。敏感性分析结果与主分析结果一致，表明结果稳定性较好。

2. DCR：采用随机效应模型进行分析，合并OR=1.15(95% CI: 0.74～1.79,P=0.52)，替吉奥与卡培他滨对胃癌和结直肠癌的DCR差异无统计学意义；按肿瘤部位进行亚组分析，结果不变(图4)。目测漏斗图大致对称，Begg检验P=0.087，Egger检验P=0.084，提示不存在发表偏倚(图5)。敏感性分析结果与主分析结果一致，表明结果稳定性较好。

四、生存指标分析

1. OS：采用固定效应模型进行分析，合并 HR=0.96(95% CI: 0.91～1.01,P=0.15)，替吉奥组与卡培他滨组患者OS差异无统计学意义；按肿瘤部位进行亚组分析，结果不变(图6)。目测漏斗图大致对称，Begg检验P=0.402，Egger检验P=0.583，提示不存在发表偏倚(图7)。

图2 ORR meta分析森林图

图4 DCR meta分析森林图

图3 ORR漏斗图分析

图5 DCR漏斗图分析

2. PFS：采用固定效应模型进行分析，合并HR=0.94(95% CI: 0.89～0.98,P=0.008)，替吉奥组患者PFS优于卡培他滨组；按肿瘤部位进行亚组分析，胃癌患者中两组PFS差异无统计学意义(HR=1.02, 95% CI: 0.88～1.18,P=0.81)，结直肠癌患者中替吉奥PFS优于卡培他滨(HR=0.93, 95% CI: 0.88～0.98,P=0.004)(图8)。目测漏斗图大致对称，Begg检验P=0.794，Egger检验P=0.676，提示不存在发表偏倚(图9)。

图6 OS meta分析森林图

图8 PFS meta分析森林图

图7 OS漏斗图分析

图9 PFS漏斗图分析

五、安全性分析

替吉奥组与卡培他滨组1-2级、3-4级不良事件发生率差异均有统计学意义(1-2级：OR=0.24, 95% CI: 0.14～0.39,P<0.001; 3-4级：OR=0.07, 95% CI: 0.04～0.13,P<0.001)。3-4级不良事件中，替吉奥组白细胞减少(OR=2.43, 95% CI: 1.11～5.31,P=0.026)、便秘(OR=2.44, 95% CI: 1.71～3.48,P=0.000)、腹泻(OR=1.91, 95% CI: 1.28～2.85,P=0.001)发生率高于卡培他滨组，手足综合征(OR=0.07, 95% CI: 0.04～0.13,P=0.000)、恶心(OR=0.52, 95% CI: 0.28～0.97,P=0.038)发生率低于卡培他滨组，差异均有统计学意义(表2)。

讨 论

替吉奥和卡培他滨同属于第三代口服氟尿嘧啶类药物，在胃肠道肿瘤治疗中被广泛使用。本研究采用meta分析方法对两者的疗效和安全性进行比较，共13项符合标准的临床研究纳入分析，结果显示对于胃癌和结直肠癌的治疗，替吉奥与卡培他滨在ORR、DCR、OS方面均无明显差异。国内其他作者对比替吉奥单药或联合用药与卡培他滨单药或联合用药的meta分析结果亦显示两者疗效指标无明显差异[15-17]，与本研究结果一致。

Wu等[18]比较了以替吉奥为基础与以其他氟尿嘧啶类药物(5-氟尿嘧啶、卡培他滨)为基础的化疗方案对进展期胃癌的疗效和安全性，共纳入15项相关研究进行meta分析，结果显示以替吉奥为基础的方案与以卡培他滨为基础的方案临床疗效相似，两组间ORR、OS 、PFS差异均无统计学意义。而本研究meta分析显示替吉奥的PFS显著优于卡培他滨，研究结果的差异可能与本研究纳入的不仅仅是胃癌患者，还包括结直肠癌患者有关。按肿瘤部位进行亚组分析，胃癌患者中替吉奥与卡培他滨的PFS相似，结直肠癌患者中两者PFS则存在显著差异(HR=0.93, 95% CI: 0.88～0.98,P=0.004)。Ye等[19]比较了以替吉奥为基础的化疗方案与以卡培他滨为基础的化疗方案治疗进展期胃癌和结直肠癌的疗效和安全性，共纳入11项随机对照研究(1 064例患者)进行meta分析，结果同样显示两组治疗方案在进展期胃癌患者中疗效相似，ORR和OS差异均无统计学意义。

在药物毒性方面，本研究分别分析了替吉奥与卡培他滨在手足综合征以及血液学、胃肠道、神经毒性和肝毒性方面的差异，不良事件根据严重程度分为1-2级和3-4级。分析显示替吉奥组手足综合征发生率显著低于卡培他滨组，与国内相关meta分析结果一致[15-17]。但本研究还发现与卡培他滨相比，替吉奥1-2级恶心、腹泻发生率更高，3-4级白细胞减少、便秘、腹泻发生率更高。

综上所述，本系统综述和meta分析结果提示临床治疗胃和结直肠癌时，以替吉奥为基础的化疗方案可作为一种优选方案。较之已发表的相关系统综述，本文纳入的研究更多、更全面，并对纳入研究质量进行严格把控，因相关中文文献中缺乏大样本临床试验，且试验严谨性不一，故仅检索了英文文献。纳入的随机对照研究对随机性和盲法的控制优于回顾性研究，但回顾性研究结果更接近实际临床用药环境，更符合真实世界的治疗状况。所有研究均对研究方法和研究结果作了较详细的描述，对临床有一定参考意义。此外，本研究还按肿瘤部位进行了亚组分析，分析指标全面，为临床上胃肠道肿瘤优势治疗方案的选择提供了有力的参考依据。漏斗图以及Begg、Egger检验提示进行meta分析的各研究间无发展偏倚。

本研究局限性主要在于：研究间用药方案有所不同，研究对象的选择也存在差异，但根据异质性检验结果采用随机效应模型在方法学上对此进行了一定的修正。此外，本研究未按用药方案进行亚组分析，今后拟对不同用药方案展开进一步的深入分析。

表2 不良事件发生情况