嗜酸性粒细胞性胃肠炎24例临床分析

刘 佳 张志文 丁 杰 王 新

空军军医大学西京消化病医院消化内科(710032)

背景：嗜酸性粒细胞性胃肠炎(EGE)是一种少见的胃肠道疾病，以胃肠壁内嗜酸性粒细胞(EOS)浸润为特征。迄今为止，国内外对于EGE的认识主要源于个案报道和一些小型病例分析。目的：分析EGE的临床、内镜、组织病理学特点以及治疗和复发情况。方法：对2008年11月—2018年6月西京消化病医院收治的24例EGE患者进行回顾性分析。结果：24例EGE患者确诊时平均年龄44.4岁，男性多于女性(1.4∶1)；5例(20.8%)有过敏性疾病和(或)过敏史；13例(54.2%)发病有明显诱因，其中11例与饮食因素有关。临床表现以腹痛(66.7%)、腹泻(58.3%)为主。14例(58.3%)外周血EOS计数升高。腹部超声/CT检查提示3例大量腹水。内镜下表现多为黏膜点、片状充血水肿、糜烂、溃疡。内镜活检结直肠(80.0%)、回肠末端(80.0%)、十二指肠(75.0%)EOS浸润阳性率最高；根据浸润深度，黏膜型19例(79.2%)，肌层型2例(8.3%)，浆膜型3例(12.5%)。糖皮质激素联合对症支持治疗可迅速缓解症状，但约半数患者因饮食不当或停药复发。结论：EGE临床少见，糖皮质激素联合对症支持治疗有效但易复发。当怀疑EGE时应同时完善胃镜和结肠镜检查，并多部位、多点取活检，尤其是在结直肠、回肠末端和十二指肠取活检以提高诊断率。

嗜酸性粒细胞性胃肠炎(eosinophilic gastro-enteritis, EGE)是一种以嗜酸性粒细胞(eosinophils, EOS)异常浸润胃肠壁并脱颗粒为特征的少见疾病，最早于1937年由Kaijser报道。EGE可发生于胃肠道任何部位，临床表现具有多样性，严重程度不一，缺乏特异性。诊断主要依靠内镜活检标本或手术切除标本病理检查或腹水查见大量EOS，并排除其他引起EOS增多的疾病。饮食剔除和糖皮质激素是EGE的一线治疗选择，反复复发和难治性患者需考虑使用免疫抑制剂和生物制剂。与嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)不同，EGE目前尚无国际或国内诊治指南或共识。加之临床医师对该病缺乏足够认识，易导致误诊、漏诊。本研究通过回顾性分析空军军医大学西京消化病医院10年来24例EGE患者的临床资料，以期提高该病的诊治水平。

对象与方法

一、研究对象和诊断标准

连续纳入2008年11月—2018年6月在空军军医大学西京消化病医院住院并确诊为EGE的患者。入选者须符合以下诊断标准[1-2]：具有胃肠道症状，组织病理学检查证实一处或多处胃肠组织有EOS浸润,或腹水细胞病理学查见大量EOS，并排除其他引起EOS增多的疾病，如寄生虫感染、细菌感染、乳糜泻、食物或药物过敏、炎症性肠病、EOS增多症、结缔组织疾病、恶性肿瘤、功能性消化不良等。

所有内镜活检病理切片由同一名经验丰富的病理科专家再次审阅。结合既往文献报道[2-4]，本研究将≥20个EOS/HPF定义为病理性EOS浸润。

根据EOS浸润深度将EGE分为三型[5]。①黏膜型：病变仅累及黏膜层和黏膜下层，无消化道梗阻，无EOS性腹水；②肌层型：病变侵及肌层，常引起幽门梗阻或肠梗阻，无EOS性腹水；③浆膜型：病变累及浆膜，以EOS性腹水为特征。同时存在黏膜和肌层受累者归为肌层型；同时存在黏膜、肌层和浆膜受累者归为浆膜型。

二、方法

回顾性分析24例EGE患者的相关临床资料，包括性别、年龄、居住环境、过敏史、诱因、临床表现、实验室、影像学、内镜、组织病理学检查结果、临床分型、治疗方案以及疗效和复发情况。

三、统计学分析

结 果

一、一般资料

共24例符合诊断标准的EGE患者纳入研究，男性14例，女性10例；确诊年龄10～76岁，平均(44.4±18.8)岁。其中儿童和青少年3例，年龄10～16岁，平均(13.3±3.1)岁；成人21例，年龄24～76岁，平均(48.8±15.6)岁。长期居住于农村者多于长期居住于城市者。5例(20.8%)患者有过敏性疾病和(或)过敏史，13例(54.2%)发病有明显诱因。每例患者都至少有一种消化道症状，包括腹痛、腹泻、腹胀、恶心呕吐、便血；黏膜受累者影响消化吸收，可导致体质量下降，累及肌层者可引起消化道梗阻，累及浆膜者常出现腹水(表1)。

二、实验室检查

1. 血液学检查：14例(58.3%)外周血EOS计数升高，绝对值为(0.57～18.86)×109/L；3例(12.5%)轻度贫血；4例(16.7%)血小板计数轻度高于正常。3例(12.5%)低白蛋白血症。8例(33.3%)电解质紊乱，多表现为低钾、低钠、低氯血症。33.3%(7/21)红细胞沉降率(ESR)加快(23～48 mm/h)；40.0%(8/20)超敏C反应蛋白(hsCRP)升高(9.44～89.8 mg/L)。58.3%(7/12)血清IgE升高(173～2 840 IU/mL)。

表1 24例EGE患者的临床特征

a其中1例同时有支气管哮喘和药物过敏史；b与进食肉类、豆制品或腌制食品有关

2. 粪便检查：24例患者均行粪便查虫卵，每例平均3次(1～4次)，结果均为阴性。6例(25.0%)粪隐血试验阳性。66.7%(6/9)粪便涂片示肠道菌群失调，其中Ⅰ度失调4例，Ⅱ度失调2例[6]。4例患者行粪便难辨梭菌毒素检测，结果均阴性。

3. 腹水检查：3例患者因腹部超声/CT检查提示大量腹水而进行腹水细胞病理学检查，腹水外观呈淡黄色，生化提示为渗出液，均查见大量EOS，未查见恶性肿瘤细胞。

4. 骨髓穿刺活检：7例患者行骨髓穿刺活检术，6例检出EOS增多，以成熟EOS为主，未查见明显恶性骨髓增生。

三、影像学检查

24例患者均行腹部超声和(或)腹部CT检查，发现腹腔淋巴结肿大5例，大量腹水3例，食管壁增厚1例，胃壁增厚1例，肠壁增厚4例。

四、内镜和组织病理学检查

24例患者均行内镜检查，完成胃镜、结肠镜、小肠镜、胶囊内镜检查者分别为20例、22例、1例和3例。内镜下表现多为黏膜点、片状充血水肿、糜烂、溃疡、黏膜粗糙、黏膜隆起、出血，以及血管模糊、管腔狭窄。3例幽门螺杆菌阳性。

24例患者均于内镜检查时在黏膜异常部位以及周围相对正常黏膜处多点取活检，每例平均6.3块(2～15块)。23例经内镜活检病理检查证实胃肠组织EOS浸润，结直肠、回肠末端、十二指肠、胃活检阳性率分别为80.0%、80.0%、75.0%和33.3%，前三处EOS均值均明显大于20个/HPF(表2)。EOS仅浸润胃、十二指肠、回肠末端、结直肠者分别为1例、5例、4例和8例；1例同时累及胃和回肠末端，3例同时累及胃和结直肠，1例同时累及回肠末端和结直肠。按EOS浸润深度分型，黏膜型19例(79.2%)，肌层型2例(8.3%)，浆膜型3例(12.5%)。2例肌层型判断依据为：1例胃镜活检提示EOS浸润，内镜下见胃窦腔变形、幽门狭窄，腹部CT检查示胃壁增厚，患者有幽门梗阻表现；1例结肠镜活检提示EOS浸润，腹部CT检查示升、横结肠重度水肿、增厚，患者有肠梗阻表现。1例浆膜型患者胃、肠黏膜活检均未查见EOS浸润，根据腹水查见大量EOS，并排除其他病因后确定为浆膜型。

表2 内镜活检标本取材部位、活检阳性率和EOS浸润程度

五、治疗和效果

13例患者接受糖皮质激素治疗，口服醋酸泼尼松片20～40 mg/d，联合对症支持治疗，平均3.7 d(1～14 d)后症状缓解，复查血常规EOS计数均有所下降。11例患者仅接受对症支持治疗，平均6.1 d(2～18 d)后症状缓解。

六、随访和复发情况

随访截止至2018-11-30，1例死亡，18例存活，5例失访。中位随访时间48个月(5～120.6个月)。52.6%(10/19)随访过程中出现疾病复发，多发生于饮食不当或停用糖皮质激素后，其中6例服用糖皮质激素者再次用药仍有效，4例仅接受对症支持治疗者中1例因“营养不良”死亡。无恶变患者。

讨 论

EGE是一种少见的胃肠道疾病。迄今为止，国内外对于EGE的认识主要源于个案报道和一些小型病例分析，缺少大型前瞻性研究验证。空军军医大学西京消化病医院消化内科近10年共收治24例EGE患者，平均每年2～3例，平均确诊年龄为44.4岁，男性发病多于女性(1.4∶1)，而美国两项基于大型数据库的调查结果显示女性患病率略高于男性[7-8]。与Spergel等[9]的调查结果不同，在本组EGE患者中,长期居住于农村者多于长期居住于城市者(1.7∶1)。

EGE的病因和发病机制尚不清楚，可能是环境因素、遗传易感性、菌群失调共同作用的结果。作为EGE发病机制中的关键细胞，EOS通过IgE或Th2介导的免疫反应引起胃肠道损伤。研究[7]显示，与对照者相比，EGE患者多存在过敏史，如食物过敏、药物过敏、支气管哮喘、鼻炎、鼻窦炎、湿疹、荨麻疹、皮炎等。本研究中5例(20.8%)患者有过敏性疾病和(或)过敏史，13例(54.2%)发病有明显诱因，其中11例与饮食因素有关，1例与服药有关，均提示EGE可能与变态反应相关，某些过敏原可能是病因或诱因之一，因此剔除食物过敏原可作为EGE的预防或治疗手段。66.7%(6/9)的患者存在肠道菌群失调，也提示了肠道菌群失调与EGE之间的联系，但其为EGE的原因还是结果仍需进一步探讨。

本组患者临床表现中以腹痛(66.7%)、腹泻(58.3%)最为多见，其次分别为体质量减轻、腹胀、恶心呕吐、便血、腹水等，主要与EOS浸润部位、浸润程度和深度有关。

外周血EOS计数升高可为EGE的诊断提供重要线索，但不能作为诊断标准。本组58.3%的患者外周血EOS计数升高，经治疗后均有所下降，故在EGE诊治过程中需关注EOS绝对值的变化，但即使EOS计数正常也不能排除本病。其他指标如ESR、hsCRP、IgE均为非特异性指标，对诊断有一定提示作用。骨髓细胞学检查有助于排除其他疾病，对鉴别诊断有重要意义。腹部超声和CT检查可显示胃肠壁增厚、局部肠系膜淋巴结肿大和腹水，表现缺乏特异性，但可用于评估病变部位、范围和程度，为内镜活检提供较准确的定位，有助于疾病分型，以及排除消化道恶性肿瘤、克罗恩病等。

EGE内镜表现缺乏特异性，常表现为黏膜点、片状充血水肿、糜烂、溃疡等。EOS浸润呈局灶性分布，也可累及相对正常的黏膜，因此应在异常黏膜以及相对正常黏膜处进行多点活检。EGE可发生于胃肠道任何部位，既往文献表明以胃十二指肠受累最为多见[5]，而本研究活检病理显示活检阳性率依次为结直肠(80.0%)、回肠末端(80.0%)、十二指肠(75.0%)和胃(33.3%)。故当怀疑EGE时，应同时完善胃镜和结肠镜检查，推荐对胃体、胃窦、十二指肠、回肠末端、各段结肠多部位、多点取活检，尤其是结直肠、回肠末端、十二指肠球部和降部，以提高诊断率。本组活检阳性标本中，除胃黏膜外，十二指肠、回肠末端和结直肠黏膜EOS计数均明显升高(远大于20个/HPF)。由于本组患者临床表现以胃肠道症状而非食管症状为主，故未常规取食管活检，不能排除部分病例可能合并EoE。鉴于近年来EoE发病率和患病率均迅速增加[10]，EGE患者亦应行食管活检，以排除合并EoE的可能性。

Chang等[2]对1987—2007年美国Mayo Clinic收治的59例EGE患者进行回顾性分析，结果显示黏膜型、肌层型和浆膜型分别占88.1%、5.1%和6.8%，与早期报道(Talley等[11]，黏膜型57.5%，肌层型30.0%，浆膜型12.5%)相比，疾病分型谱有所改变，黏膜型增多，肌层型和浆膜型减少。本组EGE患者亦以黏膜型占绝对多数(79.2%)。这一现象与近年内镜检查的普及相一致，随着内镜检查的广泛应用，患者处于疾病早期时即可被诊断，及时、有效的治疗减少了EGE向肌层型、浆膜型进展。

目前针对EGE的治疗主要包括饮食治疗和药物治疗。避免再次食用确定或可疑的食物过敏原，可起到预防和治疗作用[12]。糖皮质激素通常作为EGE的一线治疗药物，临床上以口服醋酸泼尼松片最为常用，推荐初始剂量为20～40 mg/d，使用2周，根据症状逐渐减量，多数患者的症状可得到迅速、有效的缓解，外周血EOS计数降至正常。布地奈德可发挥高效局部抗炎作用，不良反应更少。然而约60%的患者在糖皮质激素减量或停药后会复发，复发患者重新使用糖皮质激素仍有效[13]。其他治疗药物，包括硫唑嘌呤、抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂、肥大细胞膜稳定剂、白三烯受体拮抗剂、抗白细胞介素-5(IL-5)制剂、抗IgE制剂等亦有应用和研究。本研究显示糖皮质激素联合对症支持治疗效果较好，与仅接受对症支持治疗者相比症状缓解更快。但无论是否接受糖皮质激素治疗，均有约半数患者复发，复发多发生于饮食不当或停用糖皮质激素后。故对于有过敏史以及有明显诱因的患者，应尽量避免食用相关食物、药物。一项纳入43例EGE患者的远期疗效研究[13]显示，约40%的患者可自行缓解，且未再复发；约50%的患者病情较复杂，出现复发或慢性化病程；确诊时不能自行缓解而需接受药物治疗(糖皮质激素、酮替芬、西替利嗪、色甘酸钠等)、外周血EOS计数升高、肌层型、近端小肠受累以及广泛病变者复发率较高。此外，Chen等[14]指出青年(<20岁)可能是EGE复发的危险因素之一。

综上所述，对于存在不明原因、慢性反复发作的消化道症状的患者，在排除其他疾病后，应考虑EGE可能。EGE的临床、影像学和内镜表现均缺乏特异性，胃肠壁组织病理学检查是诊断的关键。该病全消化道均可受累，故患者应同时行胃镜和结肠镜检查，并多部位、多点取活检以提高诊断率，尤其是结直肠、回肠末端、十二指肠球部和降部活检。糖皮质激素联合对症支持治疗可在较短时间内缓解症状，但易复发，糖皮质激素的替代制剂或方法仍需进一步研究。本研究作为一项病例数较多的EGE相关临床研究，可为该病的诊断和治疗提供一定参考，但单中心回顾性研究设计存在样本来源有限、部分临床资料缺失等缺陷，难以全面反映疾病特点，并影响进一步深入分析，导致研究结果推广受限。因此，对于EGE尚需开展大规模多中心前瞻性研究以深入探索疾病进程、临床特征、最佳治疗策略和长期随访结果。