美沙拉嗪联合附子理中丸治疗脾肾阳虚证溃疡性结肠炎的效果及对血清HIF-1α、SOCS-3水平的影响

卢本银 史仁杰

[摘要] 目的 探討美沙拉嗪联合附子理中丸治疗脾肾阳虚证溃疡性结肠炎（UC）的效果及对血清低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、细胞因子信号转导因子-3（SOCS-3）水平的影响。 方法 选择脾肾阳虚证UC患者共120例随机分为对照组和治疗组。对照组患者接受美沙拉嗪治疗，治疗组患者给予美沙拉嗪联合附子理中丸治疗。比较两组的临床治疗效果、血清炎症因子、HIF-1α、SOCS-3水平。 结果 治疗组的临床治疗有效率高于对照组（P<0.05）。治疗后治疗组的各项中医证候积分均小于对照组（P<0.05）。治疗后患者炎症水平均显著缓解，其中治疗组血清IL-6、IL-8和TNF-α均显著低于对照组（P<0.05）。术前两组HIF-1α和SOCS-3无显著差异（P>0.05），术后均显著改善，术后治疗组HIF-1α显著低于对照组，而SOCS-3显著高于对照组（P<0.05）。 结论 美沙拉嗪联合附子理中丸治疗脾肾阳虚证UC可更好降低患者炎症水平，缓解临床症状，并且进一步的研究显示附子理中丸与美沙拉嗪联合使用可进一步降低HIF-1α水平，上调SOCS-3水平，提高预后。

[关键词] 溃疡性结肠炎;美沙拉嗪;脾肾阳虚证;附子理中丸;低氧诱导因子-1α;细胞因子信号转导因子-3

[中图分类号] R285.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）16-0030-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of mesalazine combined with Fuzilizhong pills in the treatment of ulcerative colitis （UC） and the levels of serum hypoxia-inducible factor-1α （HIF-1α） and cytokine signal transduction factor-3（SOCS-3）. Methods A total of 120 patients with UC were randomly divided into the control group and the treatment group. The control group received mesalazine treatment， and the treatment group was treated with mesalazine combined with Fuzilizhong pills. The clinical therapeutic effects， serum inflammatory factors， HIF-1α， and SOCS-3 levels were compared between the two groups. Results The clinical treatment efficiency of the treatment group was higher than that of the control group（P<0.05）. After treatment， the TCM syndrome scores of the treatment group were smaller than those of the control group（P<0.05）. The inflammatory levels of the patients were significantly relieved after treatment， and the serum IL-6， IL-8 and TNF-α in the treatment group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. There was no significant difference between HIF-1α and SOCS-3 in the two groups before operation（P>0.05）， and the HIF-1α and SOCS-3 improved significantly after operation. The HIF-1α in the treatment group was significantly lower than that in the control group and the SOCS-3 in the treatment group was significantly higher than that of the control group after operation （P<0.05）. Conclusion Mesalazine combined with Fuzilizhong pills can better reduce the inflammatory level of patients and relieve clinical symptoms. And further studies show that the combination of Fuzilizhong pills can further reduce the level of HIF-1α up-regulation of SOCS-3 and improve the prognosis.

[Key words] Ulcerative colitis; Mesalazine; Syndrome of spleen and kidney Yang deficiency; Fuzilizhong pills; Hypoxia-inducible factor-1α; Cytokine signal transduction factor-3

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种常见的炎症性肠病，UC的病程长，若得不到及时有效的治疗会引起病情的反复或加重，甚至引起肠穿孔、肠出血的严重后果，威胁生命，但是目前尚无治疗UC的标准方法[1]。UC患者病程迁延反复，长期腹泻易损伤脾阳，因此临床上脾肾阳虚证是UC常见的中医分型。美沙拉嗪作为一种水杨酸抑制剂，可直接抑制炎症治疗UC[2]。近年来临床研究证实中药在UC的治疗中有着重要作用，研究也显示美沙拉嗪联合中药剂可显著提高对UC的疗效[3]。附子理中丸对于脾肾阳虚证UC具有较好的作用，并且联合美沙拉嗪使用可改善预后，但是目前国内关于美沙拉嗪联合附子理中丸治疗UC的研究极少[4]。低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）与UC的严重程度有关，可反映UC患者的预后情况[5]。细胞因子信号转导因子-3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3）可通过靶向JAK/STATs通路调节炎症反应，从而参与UC的发生和发展[6]。本次研究通过前瞻性方法，分析美沙拉嗪联合附子理中丸对脾肾阳虚证UC的疗效，并通过分析血清HIF-1α、SOCS-3的水平分析治疗预后，并探讨其治疗机制，为临床更好的治疗UC提供新思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2017年3月～2018年3月间的脾肾阳虚证UC患者共120例，其中男68例，女52例，年龄27～65岁，随机分为对照组和治疗组，两组的基本资料比较无显著性差异（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究已经获得伦理委员会批准。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）年龄20～65岁;（2）符合西医[7]中关于UC的诊断标准，中医符合脾肾阳虚证表现。腹胀，腹痛绵绵，喜温喜按，畏寒怕冷，大便稀溏甚至完谷不化，精神疲惫，舌质淡胖或有齿痕，舌苔白滑，脉沉迟无力;（3）患者签署知情同意书。

排除标准：（1）过去3个月内曾使用过水杨酸制剂治疗者;（2）合并美沙拉嗪或中药禁忌证者;（3）合并恶性肿瘤者;（4）哺乳或妊娠期妇女。

1.3 方法

两组患者均接受基础治疗，包括维持电解质及酸碱平衡，并给予营养护理。对照组患者使用美沙拉嗪（葵花药业，H19980148）治疗，口服，每次1 g，每日3次。治疗组患者接受美沙拉嗪联合附子理中丸治疗，美沙拉嗪使用方法与对照组相同，附子理中丸（北京同仁堂，Z20044273）口服，水蜜丸一次6 g，每日3次。两组患者均接受8周的治疗。

1.4观察指标

（1）临床疗效：对两组患者的治疗效果进行评价[7]，分为完全缓解、显效、有效和无效;（2）中医证候疗效：根据文献[9]对患者的中医证候进行评估，分数越低提示疗效越好;（3）血清炎症指标及HIF-1α、SOCS-3：在治疗前后抽取外周血，静置后离心取血清，ELISA检测样本中白细胞介素-6（IL-6）、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、HIF-1α、SOCS-3;（4）不良反应：记录两组患者用药后不良反应发生情况。

1.5统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]  表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

治疗组的临床治疗有效率96.67%（58/60）高于对照组的83.33%（50/60），差異有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2 两组患者的中医证候积分比较

治疗后治疗组的腹痛、腹泻、血便、里急后重积分均小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3 两组患者治疗前后的炎症指标水平变化情况比较

组内比较，两组患者治疗后的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平均显著低于治疗前（P<0.05）;组间比较，治疗前两组患者的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平之间差异均不显著（P>0.05），治疗后治疗组的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平均显著低于对照组（P<0.05），见表4。

2.4 两组患者治疗前后的血清HIF-1α和SOCS-3水平变化情况比较

组内比较，两组患者治疗后的血清HIF-1α水平均显著低于治疗前（P<0.05），血清SOCS-3水平均显著高于治疗前（P<0.05）;组间比较，治疗前两组患者的血清HIF-1α、SOCS-3水平之间的差异均不显著（P>0.05），治疗后治疗组患者的血清HIF-1α水平显著低于对照组（P<0.05），血清SOCS-3水平显著高于对照组（P<0.05），见表5。

2.5 两组患者的不良反应发生情况比较

对照组共出现恶心呕吐2例，头痛1例，不良反应发生率为5.0%（3/60）;治疗组共出现恶心呕吐3例，头痛1例，不良反应发生率为6.7%（4/60）。症状均较轻无需特殊处理，两组不良反应发生率比较无显著差异（χ2=0.478，P=0.659）。

3 讨论

UC是一种病程长、易反复发作的疾病，其活动性在治疗过程中处于不断变化的过程，因此在UC的治疗过程中及时抑制炎症对缓解症状具有重要意义，目前关于UC的发病机制尚不明确[10]。对于重症的UC患者，手术治疗可获得较好的效果，而对于轻中度的UC患者，药物治疗是首选，但仍无特效的治疗方法。美沙拉嗪通过剂量依赖性的减少前列腺素的合成并抑制脂肪氧化酶活性，从而减少炎症因子的生成治疗UC，而一些患者单纯使用美沙拉嗪治疗的效果欠佳，中药联合美沙拉嗪是近年来治疗UC的一个好的思路[11]。

附子理中丸最早起源于宋代，在《太平惠民和剂局方》中被记载，最近也有研究显示，附子理中药方对于脾肾阳虚证UC具有一定的作用[12]。本次研究主要探讨美沙拉嗪联合附子理中丸治疗脾肾阳虚证UC的效果，结果显示在治疗2个月后，治疗组患者具有更高的治疗有效率，并且治疗后治疗组患者的中医症候评分更低，提示症状缓解更显著。此外，治疗后治疗组的IL-6、IL-8和TNF-α均显著低于对照组。在中医UC属于泄泻、痢疾范畴，而附子理中丸中的附子补火助阳、散寒止痛可治疗脾泄冷痢;干姜辛热燥烈，主入脾胃经，长于温中散寒，健运脾阳。二者合用，具有温补脾阳、散寒止痛的功效。白术、炙甘草主性温，可健脾运脾，除湿止泻，缓急止痛;干姜、白术可通过促进肠道蠕动，进一步缓解UC症状;人参性温入脾经，既可大补元气，又为补脾之要药，适用于长期泄泻所致脾气虚弱，倦怠乏力，食少便溏等，治疗UC患者由于长期腹泻引起的体质减弱及营养不良[13，14]。此外，研究已发现附子理中丸中的乌头碱、甘草中的活性成分具有抗炎作用，从而降低患者炎症水平，治疗UC[15]。人参皂苷具有增强免疫力的作用，从而有助于机体抵抗疾病[16]，提示附子理中丸的联合使用可进一步降低UC患者机体的炎症水平，缓解症状，具有更好的临床疗效。

为进一步研究美沙拉嗪联合附子理中丸治疗脾肾阳虚证UC的预后及相关机制，我们分别检测了治疗前后患者血清HIF-1α、SOCS-3水平。HIF-1α是调节缺氧环境的重要因子，研究认为UC患者的病灶处于局部缺氧状态，从而引起HIF-1α的水平升高[5]。本次研究结果显示，治疗后2个月两组的血清HIF-1α均显著降低，并且治疗组的HIF-1α显著低于对照组。过往研究显示HIF-1α与UC的严重程度呈现显著的正相关关系，越高的HIF-1α水平提示越严重的UC[17]。朱建斌等[18]的研究结果也显示，UC活动期患者病灶组织及血清中的HIF-1α显著高于缓解期和健康人群。此外，许春梅等[19]的研究也显示低水平的HIF-1α预示着更好的预后。这提示美沙拉嗪联合附子理中丸可更好的治疗UC并具有更好的预后。SOCS-3是JAK/STAT通路的抑制剂，可通过负性调节JAK/STAT通路活化抑制炎症[6]。本次研究结果显示，治疗2个月后两组SOCS-3均显著升高，并且治疗组具有更高水平的SOCS-3。吴小飞等[20]研究显示SOCS-3也可反映UC的严重程度，重度UC患者血清SOCS-3水平更低。此外，宋颖[21]的研究发现UC患者血清SOCS-3水平降低与肠道菌群失衡有关，而高水平的SOCS-3水平提示更优的肠道菌群多样性，肠道菌群的健康平衡有助于UC病情的缓解[22-23]。

综上所述，美沙拉嗪联合附子理中丸治疗脾肾阳虚证UC可更好地降低患者的炎症水平，缓解临床症状，并且能够降低HIF-1α水平和上调SOCS-3水平，从而改善预后。但是本次研究中入组样本量有限，美沙拉嗪联合附子理中丸对于脾肾阳虚证UC的长期疗效还需要进一步研究。

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（收稿日期：2019-01-07）