头孢噻呋晶体注射液在治疗牛呼吸系统疾病上的研究进展

冯言言，孔梅，郑莉，林红，孟芳，李龙飞，田振平，吴连勇

（1.齐鲁动物保健品有限公司，济南 250100；2.齐鲁晟华制药有限公司，德州 251500）

头孢噻呋为第三代动物专用头孢菌素类抗生素，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有抗菌活性，常用剂型有注射用头孢噻呋钠、盐酸头孢噻呋注射液、盐酸头孢噻呋乳房注剂及头孢噻呋晶体注射液等，可用于治疗猪、牛呼吸系统疾病，牛乳房炎，牛产后子宫炎，牛腐蹄病等。

头孢噻呋晶体注射液是在基于头孢噻呋物理化学、生物学特性的基础上开发的一种缓释制剂，能够有效治疗由胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌和猪链球菌引起的猪呼吸系统疾病[1～3]。2018年4月19日，农业农村部批准硕腾动物保健公司生产的头孢噻呋晶体注射液进口再注册，用于治疗由溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜血杆菌感染引起的牛呼吸系统疾病（肺炎、运输热）[4]。本文对头孢噻呋晶体注射液的作用机制、药代动力学、临床应用及残留研究等内容进行系统的阐述，为药物的开发及应用提供一定的参考。

1 作用机制

头孢噻呋为第三代动物专用头孢菌素类抗生素，作用机制同其他β-内酰胺类抗生素，能与细菌胞质膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，使PBPs活性丧失，造成敏感菌内黏肽的交叉联结受到阻碍，细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使胞外的水分不断渗入菌体内，引起菌体膨胀变形，加上激活自溶酶，使细菌裂解而死亡，达到繁殖期高效杀菌的作用[1]。

2 药代动力学

头孢噻呋经皮下和肌内注射后吸收迅速且分布广泛，血液和组织中药物浓度高，有效血药浓度维持时间较长，半衰期较长。头孢噻呋为时间依赖型药物，若药物浓度高于敏感菌的MIC，则可以杀死敏感菌。头孢噻呋在动物体内的表观分布容积较小，一般均小于1L/kg，在牛体内的表观分布容积在0.19～0.40L/kg之间[5]。头孢噻呋在体内能生成具有活性的代谢物去呋喃甲酰基头孢噻呋（DFC），DFC能够与血浆蛋白可逆结合并随着蛋白转移，在动物感染部位积聚。头孢噻呋在动物体内排泄较为缓慢，主要排泄途径是经肾脏随尿排泄，其次经粪便排出[6]。

EMA报道[7]，头孢噻呋口服给药吸收较差，肌内注射给药肌肉吸收迅速。对于牛，以每千克体重1mg剂量肌内注射头孢噻呋后约30min达到血浆峰浓度，其血浆中最高浓度值（Cmax）约为6μg/kg。头孢噻呋在动物体内的主要代谢物为去呋喃甲酰基头孢噻呋，给药后0.5h和2h血浆中的头孢噻呋和代谢物达到峰浓度。在给药后2～4h血浆中未检测出未代谢的头孢噻呋，血浆药物浓度呈现双向下降。肌内注射给药后24h内，高于95%的药物被动物机体排泄，其中60%～80%通过尿液排泄，其余通过粪便排出。

EMA报道[8]，相关人员以6.6mg/kg·bw剂量单次皮下注射头孢噻呋晶体注射液，研究其在牛体内的药动学特征。在连续10d的时间里每24h以及在第7天和第10天分析排泄物和可食性组织中的药物残留浓度。研究结果显示，在给药后的前24h，可排泄95%的药物，其中61%～77%的药物通过尿液排泄，其他通过粪便排出。

3 微生物敏感性

FDA[9]报道了头孢噻呋对引起牛呼吸系统疾病的主要病原菌溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜血杆菌的最小抑菌浓度（MICs），具体结果见表1。研究结果显示，头孢噻呋对这三种病原菌的敏感性好。

表1 头孢噻呋对溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜血杆菌的最小抑菌浓度（MICs）

4 临床应用

Hibbard等[9]研究了以每千克体重4.4mg或6.6mg剂量单次皮下注射头孢噻呋晶体注射液对牛呼吸系统疾病的临床疗效。研究选用160头满足牛呼吸系统疾病入选标准的肉牛进行试验，使用空白辅料组作为阴性对照。研究结果显示，在第14天，空白对照组和以每千克体重4.4mg、6.6mg给药组的治愈率分别为54.7%、69.8%、70.4%，研究结果表明，以每千克体重6.6mg耳根部单次皮下注射头孢噻呋晶体注射液能够有效治疗自然感染的牛呼吸系统疾病。

Moseley等[9]研究了以每千克体重4.4mg或6.6mg剂量单次皮下注射头孢噻呋晶体注射液对牛呼吸系统疾病的临床控制疗效。研究结果显示，空白对照组及每千克体重4.4mg、6.6mg剂量组的牛呼吸系统疾病的发生率分别为40.0%、26.5%、28.3%，两种给药剂量均能够对牛呼吸系统疾病起到较好的预防作用。

Busman等[10]以每千克体重6.6mg单次皮下注射头孢噻呋晶体注射液，观察治疗泌乳期奶牛呼吸系统疾病的临床疗效以及注射部位对药物的耐受性。研究选用4个大的商品牛场（每个牛场75头）和1个小牛场（42头）进行试验，试验牛随机分为耳背长轴中部单剂量给药组（MOE1组，n=113）、 耳背长轴中部分两次给药组（MOE2组，n=115）和耳根部单剂量给药组（BOE，n=114）。研究结果显示，以耳背长轴中部和耳根部对奶牛给予推荐剂量的头孢噻呋晶体注射液能够有效治疗奶牛呼吸系统疾病。基于本试验中的观察结果，耳根部给药的安全性较耳背长轴中部较高，故推荐在奶牛使用中以耳根部注射给药。

5 残留研究

EMA（European Medicines Agency，欧洲药品管理局）于2006年3月规定了头孢噻呋在所有食品源哺乳动物各可食组织的最高残留限量（MRLs）[11]，具体规定见表2。

表2 头孢噻呋在所有食品动物各可食组织的最高残留限量（MRLs）

EMA报道[8]，对牛以每千克体重6.6mg剂量单次皮下注射头孢噻呋晶体注射液后，肉和内脏等可食组织休药期为9d，弃奶期为0d。

研究人员对牛以每千克体重6.6mg单次肌内注射（耳根部）头孢噻呋晶体注射液，进行可食性组织的残留消除试验[8]。在给药后长达7d采集肌肉、肝脏、肾脏、脂肪样品，使用经验证的LC/MS-DCA方法检测组织中的药物浓度。研究结果显示，在第7天，所有样品中的药物浓度均低于MRL和LOQ。在给药后连续7d每天两次采集奶样，研究牛奶牛中药物的残留清除情况，发现耳根部给药后所有时间点采集的牛奶样品中的药物浓度均低于MRL。

Pamela等[10]研究了以每千克体重6.6mg剂量连续两次给药后，泌乳牛肾脏中头孢噻呋和去呋喃甲酰基头孢噻呋的浓度。试验选用20头体重442～720kg的荷斯坦牛，随机分到各试验组。在第二次给予头孢噻呋晶体注射液后4、8、12和16d采集整个肾脏样品进行分析检测。研究结果显示，在第二次给药后第4天和第8天平均DCA（去呋喃甲酰基头孢噻呋衍生物）浓度分别为1 437.5μg/kg和570μg/kg。在第12天和第16天，所有样品中的药物浓度均低于方法的定量限（LOQ，200μg/kg）。

Pamela等[10]以每千克体重6.6mg剂量连续两次给予头孢噻呋晶体注射液，研究泌乳牛乳中头孢噻呋和去呋喃甲酰基头孢噻呋的药物残留浓度。研究选用48头体重489～761kg的泌乳荷斯坦牛，将其分为两组。第一组在试验第1天左耳根部皮下注射头孢噻呋晶体注射液，然后在第3天右耳根部第二次皮下注射。第二组在试验第0天挤奶前3h，左耳根部皮下注射头孢噻呋晶体注射液，然后在试验第3天挤奶前6h，右耳根部皮下注射头孢噻呋晶体注射液。对于第一组，在治疗前7d（主要是确定牛奶量）直至第一次给药后第9天，每12h采集一次牛奶样品。对于第二组，在治疗前7d至第二次给药后18h每隔12h采集一次牛奶样品，此外，在第一次给药后3h和第二次给药后6h各采集一次牛奶样品。研究对所采集奶样中的药物浓度进行分析，结果确定头孢噻呋晶体注射液给药后，牛奶中的药物残留量符合规定，无需设置弃奶期。

6 毒性及副作用

研究报道[7,8]，头孢噻呋具有较低的口服急性毒性和全身毒性。大鼠急性口服LD50为每天每千克体重7 760mg，急性静脉和肌内注射LD50分别为每天每千克体重2 156mg和1 250mg。头孢噻呋对破损的皮肤及家兔眼睛有轻微刺激性。同其他头孢菌素类抗生素类似，头孢噻呋可能会产生过敏反应。头孢噻呋无致癌、致畸、致突变性，无生殖毒性。

7 结语

头孢噻呋晶体注射液能够有效治疗由溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜血杆菌引起的牛呼吸系统疾病，临床效果好，仅需单次给药，可极大地减少动物机体应激，安全性高，因此，头孢噻呋晶体注射液在治疗和预防由敏感菌引起的牛呼吸系统疾病上有广阔的应用前景。