IL-17调控肺损伤的研究进展

李棣华，杨 磊

白细胞介素17（IL-17）家族是最近发现的一组具有同源性和高度保守的半胱氨酸残基的细胞因子，与其他细胞因子同源性小，被认为是一个独特的细胞因子受体家族，该家族对宿主的免疫反应至关重要[1]。在IL-17家族成员中发现最早和研究最多是IL-17A。1993年，IL-17最先在啮齿动物T细胞杂交瘤中被克隆出来，随后，通过基因组测序鉴定出IL-17家族中的其他因子，包括IL-17B,IL-17C, IL-17D, IL-17E (IL-25) 和 IL-17F，其中IL-17F和IL-17A的同源性最达55%，并常与IL-17A共同表达，形成异二聚体发挥功能。IL-17最先发现由Th17细胞分泌，同时其他的一些免疫细胞也可以分泌IL-17,主要包括CD8细胞、NK细胞、NKT细胞、γδ-T细胞，除此之外，天然淋巴细胞(ILC3)也可以分泌IL-17。IL-17受体家族主要包括5个亚型，IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD 和IL-17RE。IL-17通过与不同受体结合，激活JAK-STAT和NFKB信号通路调节其他炎症因子的分泌。同时，IL-17还可以诱导抗菌肽的表达，包括B-防御素、S100蛋白和脂质运载蛋白-2等。另外IL-17还可以促进中性粒细胞的聚集，并招募Th17 和 ILC3s细胞。IL-17参与多种先天性和适应性免疫应答，在组织重构、抗菌和急慢性炎症反应中发挥广泛的生物学效应。在急腹症所导致的肺损伤中，各种免疫细胞和非免疫细胞通过分泌多种细胞因子，通过调节下游的信号通路参与肺损伤的发生和发展。近年来发现，IL-17的水平和分泌IL-17细胞的比例在肺损伤中都显著变化。因此，本文就IL-17在肺损伤中的作用做一综述。

1 IL-17与肺损伤

1.1 IL-17与急性肺损伤 研究表明IL-17在急性肺损伤中发挥重要的调控作用。重症急性胰腺炎可以诱发急性肺损伤，研究表明胰腺炎大鼠模型肺组织中IL-17含量明显升高，IL-17可能参与肺组织的炎症反应[2]。在创伤引起的急性肺损伤中，肺组织Th17细胞的含量明显升高，并大量分泌IL-17细胞因子[3]，同时，利用IL-17中和抗体，可以显著降低外伤诱导的急性肺损伤[4]。在脓毒症诱导急性肺损伤病人中，IL-17的含量明显升高，阻断IL-17信号通路可以显著降低肺部炎症反应[5]。IL-17的拮抗剂可以通过抑制ERK1/2和NF-κB信号通路的活化减轻LPS诱导急性肺损伤[6]。Th17的比例和IL-17含量在百草枯诱导的急性肺损伤中显著升高[7]。IL-17可以显著活化NF-κB信号通路，促进中性粒细胞的募集[8]。NOX2 通过介导NKT细胞分泌IL-17促进中性粒细胞浸润，加重肺缺血再灌注损伤[9]，同时在肺缺血再灌注损伤中，IL-17可以促进内皮细胞分泌CXCL1分泌，促进中性粒细胞趋化[10]。靶向IL-17可以作为治疗急性肺损伤的重要靶点。

1.2 IL-17与肺感染损伤 当前研究显示IL-17在不同病原体肺感染中发挥着不同的重要作用。研究表明，在肺炎球菌小鼠模型中，γ δT细胞分泌IL-17降低小鼠死亡，但是过量的IL-17招募大量中性粒细胞加重肺部炎症反应[11]。在绿脓杆菌感染肺炎中，IL-17对病原体的清除至关重要[12]。衣原体肺炎可引起IL-17E分泌明显升高，同时Th17细胞分泌IL-17,促进Th1型细胞反应清楚病原体[13]。甲型流感病毒感染降低Th17炎症反应，减少IL-17分泌，降低肺组织对细菌感染的敏感性[14]。而呼吸道合胞体病毒可以增加IL-17的分泌促进肺部炎症反应[15]。但是禽流感病毒H7N9感染确不影响IL-17的水平[16]。在真菌感染肺炎模型中，Th17细胞和γ δT细胞分泌IL-17增加，但是IL-17敲除后并不影响真菌的清楚效率[17]。

1.3 IL-17与肺癌 在肺癌研究方面， IL-17 显著促进肺癌的发展，IL-17通过促进VEGF-A和VEGF-C的生成，从而增加血管和淋巴的新生，发挥促肺癌的作用[18]。在肺癌患者和肺癌小鼠模型中，IL-17与肺癌的生存率密切相关，可以作为肺癌的诊断指标[19]。肺部共生菌可以激活γ δT细胞，增加分泌IL-17，促进肿瘤细胞的增殖[20]。在非小细胞肺癌病人中IL-17激活NF-κB信号通路可以促进巨噬细胞M2极化[21]，IL-17B通过活化 ERK/β-catenin信号通路促进肺癌的转移[22]，IL-17C通过招募肿瘤相关的中性粒细胞促进肺癌的生长[23]，靶向IL-17可以作为治疗肺癌的重要靶点。

1.4 IL-17与慢阻肺 COPD是一种以进行性、不可逆的肺功能下降为特征的疾病。研究表明COPD 患者肺组织和外周血中 Th17细胞比例和IL-17A 的表达都显著升高[24]。另外γ δT细胞和NKT 细胞都可以分泌IL-17A增加肺组织慢性炎症[25]。但是，天然淋巴细胞是否通过分泌IL-17因子影响COPD的病情尚未见报道。 COPD 患者肺泡上皮细胞中IL-17A, IL-17F 和IL-17R表达也明显升高[26]。总之，在COPD的患者中IL-17A的表达明显升高，虽其具体的作用机制尚未明确，但可以通过检测COPD患者中 IL-17A的含量，从而评估病情的严重程度。

1.5 IL-17与过敏和哮喘 支气管哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，近年来研究发现IL-17家族参与哮喘的发生和发展。研究表明，在严重哮喘患者中，Th17细胞分泌IL-17A 和IL-17F明显增加，促进中性粒细胞的浸润，增加气道炎症反应[27]。最新研究表明ST2+的ILC2s细胞也可以分泌IL-17参与哮喘病理过程[28]。在过敏性哮喘患者γ δT17和 γ δTreg比例明显升高，γ δT17分泌 IL-17A，参与哮喘的发病[29]。最新研究发现CD8 T细胞也可以产生IL-17参与哮喘的发病[30]。

2 总结与展望

IL-17家族细胞因子是近年来发现一类重要的细胞因子，在多种肺部损伤的发生和发展中发挥重要的调控作用。但是在不同损伤中IL-17的主要来源尚未完全明确，是一种免疫细胞分泌IL-17还是多种免疫细胞共同分泌IL-17，以及各种免疫细胞分泌的比例需要进一步确定。另外，现在研究主要集中在IL17A、IL17F和IL17E的生理功能，IL-17其他家族成员以及IL17受体不同家族的功能需要进一步明确。同时对IL-17调控肺部损伤的作用机制仍然需要进一步明确，深入研究IL-17轴的作用机制，对治疗在肺部相关损伤具有重要的意义。