解毒清凉汤联合益生菌治疗小儿手足口病疗效研究

师红玲,韩传映，吴春芳

河南省漯河市中心医院(漯河医学高等专科学校第一附属医院)儿科(漯河 462000)

手足口病(Hand-foot-mouth disease，HFMD)是一种由肠道病毒所诱发的急性传染性疾病，好发于学龄前小儿当中，其中3岁及以下小儿中的发病率最高[1-2]。患儿主要可见发热、食欲减退、腹泻与口腔黏膜、手、足等部位疱疹等临床表现[3-4]。本病通过正规治疗后绝大多数患儿均可痊愈，且不会对患儿的生长发育造成不良影响，但少数重症患儿可并发无菌性脑膜脑炎、心肌炎等并发症，甚至可能导致死亡。目前肠道71型病毒(EV71)为HFMD常见的一种流行病毒，由于临床症状较为严重且易并发不同程度的中枢神经系统合并症，而倍受临床关注[5-6]。西医治疗本病主要采取抗病毒、抗炎等对症治疗，利巴韦林为临床常用药物，但其临床疗效欠佳，且对患儿胃肠系统症状改善效果不理想。微生态制剂凝结芽孢杆菌具有改善HFMD患儿免疫功能、促进胃肠功能恢复的理想功效，中医中药在本病的治疗方面具有独特优势。因此，本院在常规治疗的基础上采用自拟中药汤剂联合微生态制剂治疗本病，现将具体临床应用情况总结于后文。

资料与方法

1 一般资料 从2017年1月至2018年6月间在本院接受治疗的手足口病患儿中选取106例，作为研究观察的对象，将入选患者随机均分为对照组与观察组，每组分别纳入53例患儿。对照组纳入患儿中，男31例，女22例；年龄为1～5岁，平均(3.12±1.23)岁；平均体重(11.84±2.67)kg；就诊时体温(38.07±0.53)℃；发病至就诊时间为0.5～6 d，平均(3.09±1.27)d；受累部位(3.57±0.53)个。观察组纳入患儿中，男32例，女21例；年龄为1～5岁，平均(3.09±1.42)岁；平均体重(11.72±2.31)kg；就诊时体温(38.11±0.49)℃；发病至就诊时间为0.5～7 d，平均(3.13±1.32)d；受累部位(3.62±0.56)个。两组患儿一般资料无统计学差异(P>0.05)。

纳入标准：①符合《手足口病诊疗指南(2018年版)》诊断标准[7]。②年龄≤5岁的小儿。③无心、脑、肝、肾等严重合并症的患儿。④患儿法定监护人自愿参与，并签署知情同意书。

排除标准：①皮肤、黏膜破溃处合并真菌、细菌感染；②合并支原体、细菌感染；③合并心、肺、肝、肾功能不全或原有重症疾病的患儿；④合并免疫功能障碍、凝血功能障碍的患儿；⑤合并精神系统疾病、意识障碍、认知功能障碍的患儿；⑥入组前4周内有微生态制剂应用史的患儿；⑦对于本次研究用药有过敏史的患儿；⑧重大创伤、手术恢复期的患儿。

2 治疗方法

2.1 对照组：采用常规治疗，给予常规对症治疗包括：补液、维生素补充、退热、维持水电解质平衡等。同时给予利巴韦林注射液,5～7.5 mg/kg，加入至5%的葡萄糖注射液250 ml中，静脉滴注，2次/d；剂量视患儿病情酌情增减，7 d为1个疗程。

2.2 观察组：在对照组上述治疗的同时，采用自拟解毒清凉汤联合凝结芽孢杆菌治疗，给予凝结芽孢杆菌活菌片(国药准字S20050032)1.05 g/次，3次/d，温水口服。自拟解毒清凉汤组成：葛根10 g，金银花、连翘、大青叶、牡丹皮、荆芥、僵蚕各6 g，姜黄、薄荷各5 g，黄芩、蝉蜕各3 g。随着症加减：口渴、有汗加生石膏15 g，天花粉9 g，高热、舌绛红加水牛角粉10 g；便秘严重加生大黄3 g，芒硝2 g；消化不良加鸡内金15 g，焦神曲6 g，陈皮5 g；高热抽搐加地龙6 g。诸药合为1剂，由本院中药房使用煎药机，以水煎法统一制备为240 ml×2袋，1 d1剂，分早晚温服，连续服用7 d为1个疗程；7 d为1个疗程。

3 观察指标 于治疗1个疗程后观察全部患儿以下指标。

3.1 康复进程：观察两组患儿皮肤溃汤愈合时间、皮疹消退时间、体温恢复时间、食欲不振消失时间、腹泻消失时间、住院时间。

3.2 血清炎性因子表达水平：于治疗前、后采集患儿空腹静脉血样3 ml，经离心机离心后取得血清，按免疫酶联吸附法检测患儿白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-10(Interleukin-6，IL-10)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)表达水平，试剂盒购自上海酶联生物科技公司。

3.3 不良反应：统计治疗期间两组患儿不良反应发生率。

4 疗效标准 参照相关文献标准评估[8]。具体标准，治疗后3 d以内体温达正常标准无反复，皮肤疱疹等相关症状恢复理想，无流涎等表现，患儿精神状态、食欲正常为显效；治疗后3～5 d体温达正常标准无反复，皮肤疱疹等相关症状持续改善，无流涎等表现，患儿精神状态、食欲基本正常为有效；治疗5 d后仍有发热、流涎等表现，食欲与精神状态不佳，皮肤疱疹无好转，或较治疗前加重为无效。

5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行分析。等级数据采用秩和检验，计量资料采用t检验，计数资料以卡方检验；P<0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

1 两组临床疗效比较 见表1。观察组患儿临床疗效较对照组理想(Z=-2.912，P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

注：组间比较，◆P<0.05

2 两组康复进程比较 见表2。观察两组患儿溃疡愈合时间、皮疹消退时间、体温恢复时间、食欲不振消失时间、腹泻消失时间、住院时间均短于对照组(P<0.05)。

3 两组血清炎性因子比较 见表3。治疗前，两组患儿各项血清炎性因子表达处于同一基线水平(P>0.05)；治疗后，两组患者TNF-α、IL-6、IL-10组内对比可见明确改善(P<0.05)，且观察组TNF-α与IL-6均低于对照组、IL-10高于对照组(P<0.05)。

表2 两组患儿康复进程比较(d)

注：组间比较，◆P<0.05

表3 两组患儿治疗前后血清炎性因子表达水平比较

注：组内与治疗前比较，◇P<0.05；组间治疗后比较，◆P<0.05

4 不良反应 观察组患儿便秘与恶心呕吐的发生率均低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患儿不良反应发生率比较[例(%)]

注：组间比较，◆P<0.05

讨 论

HFMD主要发生于5岁以下的儿童当中，系肠道病毒诱发的传染性疾病，且有局部地区爆发性传染的可能性[9-10]。HFMD的潜伏期约3～5 d左右，患儿主要可见发热、流涎、食欲减退、进食困难以及手、足、口腔黏膜等部位出现疱疹、溃疡[11]。通常患儿疱疹可于1周左右消退，而少数患儿可出现弥漫性丘疹、无菌性脑膜脑炎、心肌炎、肺水肿等重症合并症，甚至可能导致患儿临床死亡。诸多炎性因子参与到HFMD的病程当中。IL-6与IL-10均为白细胞介素系列因子，主要由B淋巴细胞、单核-巨噬细胞以及T淋巴细胞等合成。IL-6可激活免疫反应细胞异常增殖与分化，在HFMD患儿中可见过高表达。IL-10为抗炎性因子，能够有效拮抗炎性介质释放，抑制炎性反应程度。在正常状态下IL-6与IL-10保持动态平衡，HFMD发生时机体处于病毒感染状态下，IL-10的表达受病毒感染抑制而降低，IL-6则出现表达上升，从而使炎性细胞因子表达的平衡状态被打破，当病毒感染得到有效控制后，IL-10升高表达，IL-6降低表达，逐渐恢复正常的平衡状态。TNF-α是一种重要的炎性因子，参与诸多病理性损伤当中，可提高中性粒细胞的吞噬功能，通过引发免疫反应的方式诱发发热，诱导肝细胞内合成急性时向蛋白，可促进IL-6升高表达。

HFMD目前尚无特效疗法与预防方法。西医治疗HFMD以抗病毒、抗炎、退热等对症治疗为主。利巴韦林为临床常用药物，具有确切的抗病毒功效。利巴韦林对于诸多DNA与RNA 病毒均具有广泛拮抗作用。但利巴韦林应用于小儿HFMD临床中疗效欠佳，且不良反应较高。凝结芽孢杆菌属于肠道乳酸菌系列，是肠道的原有菌种，具有增强免疫能力，具有拮抗腺病毒、甲型流感病毒等多种病毒感染的作用[12-13]。凝结芽孢杆菌可通过抑制肠黏膜病毒的方式减少进入血液中的病毒水平，还能够分泌抗菌凝固素发挥抑制有害菌繁殖，降低毒素合成的功效。同时其还可将多糖分解为低聚糖而起到促使乳酸杆菌、双歧杆菌等肠道内有益菌生长的作用，具有迅速改善肠道菌群紊乱、建立起生物性肠内保护屏障。

本病属中医学中湿热型“温病”范畴，“瘟邪上受，首先犯肺”，瘟邪损耗肺津，使津液难以疏布四肢百骸，湿热疫疠由口鼻入侵，致使湿热疫毒发于口咽，布散手足，口咽、手足多发疱疹并可见发热、食欲减退、便秘、精神倦怠，若温毒炽烈，邪毒内陷可发高热、抽搐甚则喘、脱殆及生命[14-15]。湿热疫疠阻于中焦影响食欲，湿热熏蒸可入营血呈暴发流行之势，因此应治以清热解毒化湿，清气透邪凉血之治则，本院特拟解毒清凉汤具有辛凉透表宣肺、解毒凉血化湿功效。方中金银花、连翘辛凉解表、清热解毒，对多种热性病，身热、发疹、发斑、咽喉肿痛、热毒疮痈等均有显著效果。荆芥性味辛温，但温而不燥，药性平和，既散风寒，又解风热，治表证勿问风寒风热，荆芥还有消疮、透疹止痒作用、可用于痈肿、疮疖的治疗，另外荆芥可用于风疹、麻疹、荨麻疹的治疗，可有效缩短疹类疾病的病程，有很好的透疹止痒作用。蝉蜕、薄荷辛凉、均入肺肝经，二药相配具有疏散风热、开音利咽、透疹、息风止痉作用。黄芩苦寒，有清热燥湿、泻火解毒、凉血止血作用。葛根味辛、甘，性平，归脾、胃、肺经，有解肌退热、生津止渴、发表透疹、升阳止泻作用；常用于治疗外感发热、疹出不畅、头项强痛、消渴口渴、温病泄泻等症。大青叶有凉血消斑、清热解毒的临床功效，主治温疫时毒，该药善于清解心胃二经热毒，治疗温热之邪引起的口疮，且还可遏止口疮溃烂。僵蚕有化痰散结、祛风解痉作用，对惊痫、喉风喉痹、风疮瘾疹有很好疗效。姜黄性温，味辛、苦、归肝、脾经，可通经止痛、破血行气，姜黄在本方内与僵蚕、蝉蜕相配为“升降散” 散风清热、升清降浊,治温病表里、三焦内热。丹皮药性苦寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血、活血散瘀功效,可治疗皮肤斑疹、痤疮炎症等。

本次研究结果表明，观察组显效率为67.92%，对照组仅为41.51%，观察组患儿的临床疗效明显优于对照组；提示解毒清凉汤联合益生菌治疗具有提高HFMD患儿临床疗效的确切功效。观察两组患儿溃疡愈合时间、皮疹消退时间、体温恢复时间、食欲不振消失时间、腹泻消失时间、住院时间均短于对照组；提示联合治疗能够缩短HFMD患儿康复进程，从而有效降低利巴韦林的应用量。观察组患儿腹泻预后便秘与恶心呕吐的发生率均低于对照组；提示联合治疗具有降低患儿不良反应的功效，我们认为其主要成因有两方面，一方面是由于联合治疗降低了利巴韦林用量，另一方面是由于联合治疗迅速有效的恢复了患儿的肠道菌群平衡。治疗后，两组患儿的血清炎性细胞因子表达水平均有所改善，但观察组TNF-α与IL-6均低于对照组、IL-10高于对照组；提示联合治疗能够进一步抑制炎性应激反应，恢复炎性因子与抑炎因子间的平衡机制，预防过度免疫反应。

综上所述，解毒清凉汤联合益生菌治疗小儿手足口病，不仅疗效更为理想，并且能够更为理想的改善患儿皮疹、发热等各项临床症状与胃肠系统症状，并可迅速恢复肠道内菌群平衡，抑制炎性反应并恢复炎性因子与抑炎因子间的平衡，从而缩短治疗周期，促进患儿康复，降低不良反应发生概率。