益气化瘀方配合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床研究*

任宝中，李 媛

陕西省宝鸡市中医医院呼吸内科( 宝鸡 721001)

研究证实，肺癌的发病率及病死率居恶性肿瘤第1位，约75%的晚期非小细胞肺癌(Non-small-cell carcinoma，NSCLC)患者已失去手术时机[1-3]。因此，内科靶向、营养维持治疗是延长晚期NSCLC患者生存时间、改善生存质量的主要方案。中医药由于其独特的辨证理论体系，在晚期NSCLC治疗中显示了一定的优势，并得到医学界的认可[4]。患者自评-主观全面评定量表(Patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)是在主观整体评估基础上发展起来的专门为肿瘤患者设计的特异性营养状况评估方法[5]，由美国Ottery医生[6]于1994年首先提出，2002年得到美国营养师协会(ADA) 广泛推广应用，该评定量表同时也被我国肿瘤营养治疗专家委员会所推荐。2015年1月至2017年1月，我们采用益气化瘀方配合TP方案治疗NSCLC 79例，并与单纯TP方案治疗76例对照，观察对PG-SGA、生活质量、细胞免疫功能的影响，结果如下。

资料与方法

1 一般资料 全部170例均为我院呼吸内科就诊的NSCLC患者，随机分为两组各85例，研究中脱落15例，脱落率为8.82%,15例未完成病例中，6例病情加重，放弃治疗；4例因家庭条件原因放弃；5例患者依从性差，不按照前设计方案执行而剔除。治疗组共79例完成临床研究，对照组共76例完成临床研究。最终完成155例。治疗组79例，男52例，女27例；年龄44～70岁，平均(55.12±9.16)岁；病程6～15个月，平均(4.68±1.44)个月；病理分型：腺癌40例，鳞癌21例，腺鳞癌18例；TNM分期[7]：Ⅲa期36例，Ⅲb期24例，Ⅳ期19例。对照组76例，男45例，女31例；年龄42～70岁，平均(56.04±9.23)岁；病程6～15个月，平均(5.03±1.52)个月；病理分型：腺癌35例，鳞癌22例，腺鳞癌19例；Ⅲa期31例，Ⅲb期25例，Ⅳ期20例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

西医诊断标准：参照《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[8]。经病理组织学或细胞学证实为NSCLC者，包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌等类型；按国际TNM分期标准属于Ⅲb～Ⅳ期者。

中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]，辨证为气阴两虚、瘀毒内结证。主症：咳嗽痰少，痰中带血，神疲乏力，胸闷胸痛，气短喘促；次症：口干少饮，自汗盗汗，脉细涩或细弱，舌红或有瘀点，苔薄黄，脉弦或涩。

纳入标准：①符合中西医诊断标准；②TNM分期属于Ⅲ～Ⅳ期；③体力状况评分(Performance status，PS)[10]≤2分，预计生存周期≥3月；④受试者无主要器官功能障碍，自愿签署知情同意书，依从性高；⑤本研究经本院伦理委员会批准。

排除标准：①5年内有其他肿瘤病史；②大量心包积液或胸腔积液者；③肿瘤病灶不明确；④依从性差，不能配合治疗者；④严重肝、肾功能损伤；⑤精神病患者及骨转移、脑转移者。

2 治疗方法

2.1 对照组:予TP方案化疗。紫杉醇注射液(国药准字H20056879)135 mg/m2，以5%葡萄糖注射液溶解，稀释浓度为0.3～1.2 mg/ml，第1 d静脉滴注；顺铂注射液(30 mg/支,国药准字H20040813)30 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液300～500 ml稀释后，第1～3 d静脉滴注。化疗期间予镇吐、抗过敏等药物，每周检查2次血常规，若出现2度以上骨髓抑制，则予注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (国药准字S20040012)肌注至血常规恢复正常。

2.2 治疗组：在对照组基础上予益气化瘀方。药物组成：黄芪60 g，党参、茯苓、白术、南沙参、扁豆、桑叶、女贞子各15 g，麦冬、天花粉、玉竹、地龙、山慈菇、桔梗各10 g，甘草6 g。纳差者加鸡内金、炒麦芽各30g，疼痛明显者加延胡索15 g；咯血者加白及、三七各10 g。1d1剂，水煎取汁450 ml，1d3次口服。

两组均以21 d为1个治疗周期，共连续治疗4个周期。

3 观察指标

3.1 PG-SGA量表评分：两组治疗前后采用PG-SGA量表[6]进行评估，PG-SGA量表由2个部分组成，第1部分由患者填写，主要包括近期的体重变化、症状体征、膳食摄入、活动和功能，4方面相加得分为a；第2部分由医护人员填写，包括疾病年龄、代谢应急状态、体格检查，此3方面得分分别记为b、c、d。PG-SGA总分范围0～35分，为a+b+c+d之和，得分越高表明营养状况越差。

3.2 生活质量：两组治疗前后采用欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的生活质量量表(QLQ-LC43)[11]进行评分。该量表共有13个项目包括肺癌相关症状及治疗相关的副反应，理论最高得分为100分，代表症状或治疗相关的副反应非常多；理论最低得分为0分，代表无症状或治疗相关的副反应。

3.3 细胞免疫功能指标：两组治疗后凌晨6：00分别空腹抽取静脉血3 ml，采用酶联免疫吸附法检测两组患者T淋巴细胞亚群(CD3、CD4、CD8)。酶联免疫试剂盒购自美国R&D公司。

3.4 不良反应：重点观察化疗后出现的不良反应,消化系统包括恶心呕吐、腹泻或便秘，血液系统包括白细胞、红细胞、血小板数量变化情况，其他包括肝、肾功能损害、神经毒性等。

4 疗效标准 参照《临床肿瘤内科手册》[12]，完全缓解(CR)：所有目标病灶完全消失，至少维持1个月；部分缓解(PR)肿瘤病灶最大径之和减少≥30%，至少维持1个月；病变稳定(SD)：基线病灶最大径之和有减少但<30%，或有增加但<20%，并且没有新的病灶维持1个月以上；病变进展(PD)：基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。治疗后对肿瘤病灶进行影像检查和评估。肿瘤缓解率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%；临床获益率(CBR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件，符合正态分布和方差齐性的计量资料进行单因素方差分析，不符合正态分布采用非参数检验，两组间QLQ-LC43比较采用秩和检验；两组临床疗效及不良反应比较采用χ2检验。PG-SGA量表评分及细胞免疫评分采用配对t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 两组治疗前后PG-SGA评分比较 见表1。治疗组与对照组PG-SGA评分均值比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，与治疗前比较，PG-SGA评分均值比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组治疗前后PG-SGA评分比较(分)

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，△P<0.05

2 两组治疗前后QLQ-LC43比较 见表2。治疗后治疗组在躯体功能、角色功能、认知功能、社会功能、总体健康方面评分高于对照组。

3 两组治疗前后免疫功能指标比较 见表3。治疗后与治疗前CD3、CD4、CD8均值比较，差异具有统计学意义；治疗组与对照组CD3、CD4、 CD8均值比较，差异具有统计学意义。

表2 两组治疗前后QLQ-LC43比较(分)

注：治疗组与对照组治疗后各项比较,P<0.05

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较 (%)

注：治疗后与治疗前比较,▲P<0.05;治疗组与对照组比较，*P<0.05

4 两组不良反应发生率比较 见表4。治疗组与对照组不良反应发生率比较，差异具有统计学意义。

5 两组疗效比较 见表5。治疗组总有效率89.9%，对照组总有效率73.7%，两组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组不良反应发生率比较[例(%)]

注：治疗组与对照组比较,*P<0.05

表5 两组有效率比较[例(%)]

注：治疗组与对照组比较，*P<0.05

讨 论

NSCLC的治疗以改善患者的临床症状和维持更好的生存质量已成为主要目的[13]。研究证实，合并2种或2种症状以上的NSCLC患者，症状叠加负担显著影响患者生存质量，较常见的症状如疲乏、气短、咳嗽、食欲不振、疼痛、呼吸困难等[14]。相关数据统计结果显示，负担症状评分越高，对生活质量的负面影响越大[15]。单孟俊等[16]研究表明，中医辨证疗法联合化疗可减轻老年晚期NSCLC患者临床症状，改善患者生活质量。宋振民[17]等研究表明，中医加减联合GP化疗能有效提高患者的机体免疫功能，有效改善患者的临床症状及体征。因此，在探索中医药治疗模式研究的必然趋势下，将PG-SGA、QLQ-LC43评价量表引入中医药的疗效评价中，更有利于对中医药治疗NSCLC患者提供营养支持和客观疗效评价。

研究证实，中医药全方位治疗晚期肺癌能显著改善患者的生存质量，延长患者的生存期[18]。“邪之所凑，其气必虚”，正气亏虚是NSCLC发生的内在根本原因。晚期NSCLC患者主要是由于正气亏虚，邪毒乘虚而入，肺气闭郁、肃降无权、痰浊内生而发病，又因老年患者脏腑功能低下，肝气郁结，使体内运化失常，津液代谢障碍，故形成以肺之气阴耗伤、气虚痰湿型为主的证型。肺属金，脾胃属土，土能生金，故有“脾有生肺之能”、“土旺而金生”之说，在临床中也发现肺病久病不愈，多求之于脾，临床应用效果显著。故治疗以重视调理脾胃、健脾益气养阴为主，佐以化痰祛瘀。益气化瘀方主要以经方四君子汤和沙参麦冬汤组成，四君子汤出自宋代《太平惠民和剂局方》，由人参、白术、茯苓和炙甘草4味药组成，具有健脾养胃、益气补中的作用；沙参麦冬汤出自清代吴鞠通的《温病条辨》，由沙参、玉竹、麦冬、冬桑叶、甘草、扁豆、花粉组成，为治疗温病后期燥伤肺胃阴分而创立的中药方剂，其清养肺胃、生津润燥的临床疗效早已得到验证；本研究中结合NSCIC病机，给予益气化瘀方，方中黄芪为君药，补肺脾之气，裕生血之源，作为化疗辅助补气用药常用药，同时黄芪利水消肿的功效可以减轻化疗带来的肾功能损害；党参补脾胃之气；白术苦温，燥湿健脾；茯苓甘淡，渗湿利尿；方中党参、黄芪、茯苓及白术配伍增强补气健脾，共奏培土生金之效；南沙参、麦冬、天花粉清养肺胃生津；玉竹甘寒生津，养阴润燥；扁豆甘温健脾除湿生津，扶养胃气，培土生金；桑叶透散燥热，疏肺络；女贞子滋补肾阴；地龙品性走窜，善于通行经络；山慈菇清热解毒，化痰散结；桔梗开宣肺气，载药上行；甘草调和诸药。诸药配伍共奏益气化瘀之功效。药理研究表明，四君子汤通过其多糖成分调节肠道菌群、激活肠道局部免疫从而影响系统免疫，发挥健脾益气的作用，增强机体免疫功能，提高巨噬细胞吞噬功能的作用，并且能直接抑制肿瘤生长[19]；沙参麦冬汤具有减轻化疗药物引起的毒副反应，促进微管聚集，并装配成稳定的微管，减少游离的微管蛋白数量，达到抑制肿瘤细胞的分裂及增殖，起到抗炎、保护胃黏膜作用，且能够提高淋巴细胞增殖水平，进而增强了机体的免疫功能[20-21]。

肿瘤的治疗和恢复时间较长，患者如能掌握科学的营养知识不仅有利于提高身体素质，且能减轻经济和心理负担。研究表明，合理的营养支持不仅可延长患者生存时间，改善临床症状，而且节省医疗费用，减轻经济负担[22-23]。PG-SGA作为一种针对肿瘤患者有效的营养筛查工具，应用于NSCLC患者营养状态评价意义重大[24]。从本研究可以看出PG-SGA与病情严重性呈负相关性，在一定程度上能更好的指导患者进行营养支持治疗。增强患者的免疫功能对于改善NSCLC的预后、提高生活质量具有重要的临床意义[25]。T细胞亚群CD3、CD4、CD8细胞产生免疫应答，与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；同时释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。本研究结果表明，两组患者治疗后CD3、CD4水平均升高，且治疗组改善优于对照组。在肺癌生活质量研究中，EORTC QLQ-L43量表是目前临床应用最广泛的生活质量量表之一，具有一系列详细而具体的疾病相关症状，更适用于观察治疗过程中症状的缓解和改善情况。从本研究结果可以看出，治疗组在生存质量评分方面优于对照组。

化疗毒副反应产生的不适较为常见，大多数患者由于对治疗方案和疾病本身的认识缺陷，往往造成多数负面情绪，使患者信心不足，在一定程度上严重影响了患者的生活质量；在常规化疗基础上给予中医中药治疗，不仅缓解患者的临床症状，而且增强治疗的依从性，使患者心理上得到安慰，增强对抗疾病信心，从而降低毒副反应，并提高临床疗效。从本研究结果可以看出，经方辨证联合TP方案化疗治疗晚期NSCLC患者能够改善患者的生存质量，减少老年患者化疗后的毒副反应，疗效肯定，为中医药巩固治疗晚期NSCLC提供更加坚实的理论证据。