滋水涵木方联合多巴丝肼片治疗肝肾亏虚型帕金森病临床研究*

杨文佳，张华海，谢福恒

1.陕西省杨凌示范区医院(杨凌 712100)；2.西北农林科技大学(杨凌712100)；3.陕西中医药大学(咸阳 712046 )

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是老年人常见的神经系统疾病，其临床症状主要为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，具有起病缓慢、致残率高等特点，病理机制主要为中脑黑质多巴胺促进神经元坏死及脑路易小体生成，从而导致多巴胺含量减少导致帕金森疾病的发生，目前对其治疗主要为药物治疗(抗胆碱能药物、金刚烷胺等)、手术治疗(神经核毁损术和脑深部电刺激术)或并发症治疗，但久服药物容易产生疗效减退、精神症状等不良反应[1-2]。中医认为帕金森属于“颤证”范畴，病因主要为“风、湿、寒、痰、瘀、虚”，其中肝肾亏虚型病因主要为年老体虚、饮食失宜、情志过极日久导致气血阴阳不足，脏腑亏虚，生津乏力，筋脉、肌肉失养，从而导致颤症的发生，正如《素问》云“诸暴强直，皆属于风”认为肾精不足与肝阴亏虚为颤症的根本病机，而肝肾亏虚导致的风、痰、火、瘀病理因素为其标实因素，肝肾亏虚型帕金森患者主要表现为肢体震颤，腰膝酸软，潮热盗汗，形体消瘦，睡眠一般，入睡难，睡后易醒，舌体瘦小，舌红，苔薄，脉细[3]，因此采用滋补肝肾为治疗大法，我科自拟滋水涵木方联合多巴丝肼片对治疗帕金森患者认知功能改善取得一定的效果，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选择2016年7月至2018年7月在杨凌示范区医院神经内科门诊及住院就诊帕金森患者共73例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组，治疗组37例，对照组36例。入选年龄为50～80岁。其中治疗组男20例，女17例；平均年龄为(61.47±9. 97)岁；病程为(2.74±0.93)年；平均每日多巴丝肼片(321.55±109.78)mg。对照组男20例，女16例；平均年龄为(61.45±9.78)岁；病程为(2.79±0.97)年；平均每日多巴丝肼片(323.77±112.25)mg。两组患者在性别、年龄、病程，每日多巴丝肼片用量等基本方面未有统计学差异(P>0.05)。本研究经过本院伦理委员会批准。

纳入标准：①西医帕金森诊断[4]符合《国际运动障碍协会临床诊断标准》为帕金森患者。符合帕金森诊断标准：运动减少，肌肉僵硬、静止性震颤，姿势不稳；支持条件满足下列3项或3项以上：单侧起病、逐渐进展、发病后多为持续性不对称受累、对左旋多巴的治疗反应良好(70%～80%有效率) 、左旋多巴导致的严重的异动症等；②中医诊断符合《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[5]诊断为老年颤证与《中药新药临床研究指导原则》[6]肝肾亏虚证，临床表现为肢体震颤，腰膝酸软，潮热盗汗，形体消瘦，睡眠一般，入睡难，睡后易醒，舌体瘦小，舌红，苔薄，脉细；③连续口服中药并能定期检查者；④心、肝、肾脏功能无严重障碍；⑤签署知情同意书。

排除标准：①其他原因(肿瘤、精神，外伤)引起的手足颤动者；②严重心、肺、肝、肾功能障碍及无法口服中药治疗的患者；③中医辨证不属于“肝肾亏虚证”者；④语言不能清晰表达者。

2 治疗方法 两组治疗期间均给予神经保护、改善脑循环等常规治疗。

2.1 对照组:在基础治疗上给与多巴丝肼片(国药准字H10930198)口服，用法用量： 初始治疗首次推荐量是多巴丝肼片每次0.125 g，3次/d，以后每周的日服量增加0.125 g，直至达到适合该患者的治疗量为止；维持治疗采用多巴丝肼片的日用量至少应分成3次服用，平均维持量是3次/d，每次1片。

2.2 治疗组:在对照组基础上给予滋水涵木方加减，具体用药：枸杞子12 g，熟地黄30 g，山萸肉、肉苁蓉、白芍各20 g，当归10 g，通草9 g，川芎、炙甘草各12 g，若患者痰湿较重明显，给予陈皮10 g，清半夏、茯苓各20 g健脾燥湿化痰；若患者气虚明显，给予党参40 g，黄芪20 g补中益气；若患者不欲饮食，纳差，给予焦山楂、神曲、炒麦芽各10 g健脾和胃，消食化积；若患者舌下络脉清晰，给予丹参、天麻各6 g活血化瘀；制成颗粒剂，水冲服,连续治疗90 d。

3 观察指标 评价两组治疗前后UPDRS，精神、行为和情绪(UPDRS-Ⅰ)、日常生活活动(UPDRS-Ⅱ)、运动检查(UPDRS-Ⅲ)；中医证候量表评分：根据“肢体颤振、头晕失眠、肢体麻木、颈肩强直 ”症状分“无、轻度、中度、重度”四等级，分别记0、2、4、6分；日常生活能力量表(ADL)；蒙特利尔认知评估量表( MoCA)。

观察治疗前后血清炎性因子IL-1β、IL-2、IL-6 和 NT-3水平，用ELISA(酶联免疫吸附测定)进行血清检测按说明书进行。

4 疗效标准 缓解率比较：参照《国际运动障碍协会(MDS)临床诊断标准(修订版)》[7-8]通过减分率进行计算评估：UPDRS(治疗前积分-治疗后积分)/(治疗前积分)×100%，完全缓解(CR)：90≥减分率≥60%；部分缓解(PR)：30%≤减分率≤59%；轻微缓解(MR)：10%≤减分率≤29%；无效(NP)：无缓解甚至加重，减分率≤10%，缓解率=(CR+PR+MR)/n。

5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件；计量资料组间采用均数±标准差比较，非正态分布采用秩和检验(校正)分析，记数资料采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 两组治疗后缓解率比较 见表1。两组治疗后，治疗组完全缓解率为29.7%，部分缓解为43.2%，总缓解率为91.8%；对照组完全缓解率为11.1%，部分缓解为33.3%，总缓解率为80.5%，两组治疗在总缓解率经秩和检验Z=-2.646，P<0.05。

2 两组治疗帕金森病评定量表(UPDRS)、精神、行为和情绪(UPDRS-Ⅰ)、日常生活活动(UPDRS-Ⅱ)、运动检查(UPDRS-Ⅲ)对比 见表2。两组患者治疗90天后，UPDRS、UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ明显改善，与治疗前比较均有显著差异(P<0.01)。治疗后治疗组与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组治疗后缓解率比较[例(%)]

表2 两组治疗UPDRS、UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ比较(分)

注：与治疗前比较，△P<0.01；与对照组比较，*P<0.05

3 两组治疗蒙特利尔认知评估量表( MoCA)、中医证候量表、日常生活能力量表(ADL)对比 见表3。两组患者治疗90 d后，MoCA、中医证候量表、ADL明显改善，与治疗前比较均有显著差异(P<0.01)。治疗后治疗组与对照组相比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。

4 两组治疗前后前后血清炎性因子(IL-1β、IL-2、IL-6 、神经营养因子-3) 水平 见表4。两组患者治疗90 d后，IL-1β、IL-2、IL-6 、NT-3明显改善，与治疗前比较均有显著差异(P<0.01)。治疗后治疗组跟对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组治疗MoCA、中医证候量表、ADL比较(分)

注：与治疗前比较，△P<0.01；与对照组比较，*P<0.05

表4 两组治疗前后血清炎性因子IL-1β、IL-2、IL-6 和、神经营养因子-3(NT-3) 水平

注：与治疗前比较，△P<0.01；与对照组比较，*P<0.05

讨 论

根据帕金森病的临床肢体震颤症状将其归属“颤症”范畴，华佗《华氏中藏经》云“行步奔急，淫邪伤肝，肝失其气，因而寒热所客，久而不去，流入筋会，则使人筋急而不能行步舒缓也”，认为颤症的病因在于各种病因导致肝阴亏虚，邪气入络，日久导致筋脉拘结，经络不通，气血运行不利，肢体不得濡养，从而导致之体震颤；《素问·六节藏象论》云:“肝者，罢极之本，魂之居也，其华在爪，其充在筋，以生血气”，认为颤症的病位在于肝，其发病病因为肝肾阴亏虚，阴虚不能濡养经脉气血，导致经筋拘挛不利，从而导致颤症的发生，因此帕金森病的病机为肝肾阴虚，筋脉不利，因此治疗应采取滋补肝肾，疏通经脉为治疗大法[9]。滋水涵木方出自陕西中医药大学闫咏梅教授的经验方，主要由枸杞子、熟地黄、山萸肉、肉苁蓉、白芍、当归、通草、川芎、炙甘草等中药组成，其中枸杞子、山萸肉滋补肝肾、熟地黄补血滋阴为君；肉苁蓉补肾益精，白芍柔肝缓急，当归补血和营为臣；川芎活血行气，祛风通络，通草通阳散结为佐；炙甘草调和诸药为使，诸药相合，共奏滋补肝肾，疏通经脉的作用。现代研究[10-13]发现帕金森病的主要病理改变为黑质多巴胺能神经元变性丢失，而枸杞子中提取物微量元素具有修复神经细胞衰老，逆转衰老细胞年轻化，降低多巴胺能神经元的损伤程度而改善帕金森患者的临床症状，熟地黄提取物成分具有增强血清谷胱甘肽过氧化物酶的活性，促进脑组织中NOS、SOD活性成分的释放，从而延缓多巴胺能神经元变性，缓解机体细胞衰老能力；而山萸肉现代研究发现具有通过抑制细胞炎症凋亡因子，促进抗炎因子分泌的作用减轻脑部神经系统损伤，川芎提取物川芎嗪通过扩张四肢末梢周围血管、促进血液循环从而具有改善末梢血管环境，改善血流流速的作用从而具有缓解麻木、震颤的作用；动物实验研究发现肉苁蓉提取物具有抑制大鼠海马组织中乙酰胆碱酯酶活性，提高脑内乙酰胆碱的水平从而促进大鼠的记忆能力，抑制脑黑质多巴胺神经元的变性及数量减少，增强自由基清除酶活性、抑制β-淀粉样肽在脑内的沉积，抑制脑细胞凋亡从而改善帕金森小鼠的神经行为。马云枝教授认为肝肾亏虚为帕金森发病的根本原因，主张采用滋水涵木法论治，以调补肝肾的熄风定颤丸为贯穿治疗，取得良好的治疗效果[14]。因此根据肝肾亏虚型帕金森的病因病机采取以滋水涵木方为主的滋补肝肾，疏通经脉的治疗大法必将取得良好的疗效。

现代医学认为帕金森病的的主要病理机制[15]为黑质多巴胺能神经元变性丢失，现代医学认为其导致多巴胺能神经元变性主要机制为氧化应激、胶质细胞增生、线粒体功能、炎症反应等机制，其中目前研究最多的主要为免疫炎性机制，其中氧化应激主要为不同原因导致的氧自由基增多，从而使细胞参与氧化应激状态加速细胞死亡，从而导致多巴胺能神经元的功能降低与丧失；炎症反应机制主要为帕金森患者体内促炎因子IL-1β、IL-2、IL-6增多，导致过度活化谷氨酸促进神经毒性，从而损伤多巴胺神经元导致帕金森的发生，而NT-3为神经营养因子，具有修复神经细胞，营养神经的作用，并且可促进神经元细胞的分化、发育，而现代医学对其治疗主要为单胺氧化酶抑制剂，多巴胺受体激动剂，左旋多巴类制剂，现在多用于左旋多巴类制剂，其中机理[16]主要为促进体内多巴脱羧酶转化为多巴胺提高体内多巴胺含量，从而缓解帕金森临床症状。而现代研究发现通过减轻炎性反应具有延缓黑质和纹状体多巴胺能神经元的变性及凋亡作用，因此通过检测IL-1β、IL-2、IL-6 、NT-3的含量具有评估帕金森临床症状疗效与预后的功能。

总体来说，根据治疗结果及临床经验分析，自拟滋水涵木方联合多巴丝肼片比单纯多巴丝肼片治疗肝肾亏虚型帕金森病具有良好的疗效，并且在前后帕金森病评定量表(UPDRS)、蒙特利尔认知评估量表( MoCA)、中医证候积分表、日常生活能力量表(ADL)、血清炎性因子IL-1β、IL-2、IL-6 、神经营养因子-3(NT-3)方面优于对照组，可以作为肝肾亏虚型帕金森的治疗方法之一。