单中心婴儿型纤维肉瘤六例临床特征及诊疗分析

李硕，赵卫红*，华瑛，高阳旭，孙青，谢瑶，吴鹏辉，卢新天

纤维肉瘤是主要起源于软组织的恶性肿瘤，其特点是肿瘤细胞增殖产生不成熟的成纤维细胞。若发病于婴幼儿时期则独立划分为非横纹肌肉瘤的恶性间充质肿瘤，称为婴儿型纤维肉瘤（IFS）。与成人型同类肿瘤相比，IFS除手术切除外，化疗也是行之有效的治疗手段，长期生存率接近90%［1-2］。此类肿瘤发病率低，国内仅见个例报道。本研究对单中心收治的6例患儿的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献，旨在对该病的化疗指征和方案、手术时机和方式等问题进行探讨，为国内形成统一的治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2012年9月—2018年2月北京大学第一医院儿科血液肿瘤病房共收治6例IFS患儿。诊断性组织学标本经由北京大学第一医院、北京大学第三医院和北京儿童医院中至少两家机构的病理科专家审核并得出一致的诊断结论。其中2例患儿通过荧光原位杂交（FISH）法确认存在ETV6-NTRK3融合基因，其余4例患儿因收治时尚未开展此项检查而未验证。根据疾病程度和手术切缘状态参照横纹肌肉瘤研究协作组（IRS）制定的国际标准进行临床分期［3］。患儿的监护人对全部治疗方案完全知情，并签署知情同意书。

1.2 治疗方案 由于IFS起病年龄小且相对罕见，迄今尚未推出诊疗指南，通常参照婴幼儿期横纹肌肉瘤（RMS）的临床经验进行管理。若肿物能够完整切除并且对机体功能和美观程度没有显著影响，可行初次手术切除及术后化疗；不符合初次手术指征的患儿行术前化疗并延期手术。化疗采用意大利协作组推荐的含有烷化剂的方案，即参考RMS-79方案和RMS-88方案交替给予长春新碱（V）、放线菌素（A）、环磷酰胺（C）或异环磷酰胺（I）（VAC/VAI方案）化疗［4］。初次化疗时从50%剂量开始，逐渐增加至75%和100%剂量，根据患儿体质量和年龄酌情减量（＜8 kg/不足6月龄减量30%，＜5 kg/不足3月龄减量50%）；1月龄以内的患儿不使用烷化剂［2］。根据肿瘤对药物的反应、患儿对药物毒副作用的耐受程度等因素制定个体化的治疗方案。

1.3 化疗效果评估 通常3个化疗疗程后根据影像学检查中肿瘤体积变化的程度进行疗效评估。完全有效（CR）：肿瘤完全消失；大部分有效（PR≥2/3）：肿瘤体积缩小66%～99%；小部分有效（PR＜2/3）：肿瘤体积缩小34%～65%；疾病稳定（SD）：肿瘤体积缩小≤33%；疾病进展（PD）：肿瘤体积增长超过40%或出现新的病灶［5］。化疗有效率为CR、PR≥2/3和PR＜2/3的总和。

1.4 随访 采用电话调查、查阅门诊病历等方式了解患儿的生存情况，并对结束治疗后重要脏器功能和生长发育情况进行阶段性评估。

2 结果

2.1 临床资料 6例患儿起病年龄均＜2岁，其中半数在出生前起病，男性占绝大多数（5/6）。起病部位以四肢居多（4/6），躯干中轴部位及腹腔各1例，确诊时肿瘤最大径均＞5 cm。病例1为福利院儿童，病例2于外院误诊为血管瘤，因而确诊时间较晚。除病理诊断外，2例患儿ETV6-NTRK3融合基因阳性（见表1）。

本文研究价值/局限性：

（1）婴儿型纤维肉瘤是一种儿童时期罕见的肿瘤，国内尚无统一的治疗方案。本中心参照欧洲儿童软组织肉瘤协作组的治疗方案结合临床实际进行适当调整，治疗效果满意，毒副作用可控。可作为国内制定该疾病统一治疗方案的有力依据。（2）本文为单中心治疗经验，病例数较少。相关方案尚待多中心临床试验的进一步验证。

2.2 疾病分期和治疗方案 6例患儿中IRSⅠ期、IRSⅡ期各2例，IRSⅣ期、Ⅴ期各1例。病例1术前无化疗，一期手术完整切除肿物，镜下无肿瘤细胞残留，术后行1个化疗疗程后未再返院治疗。病例4于外院初诊，术前无化疗，手术未完整切除肿物，转入本院后行6个化疗疗程联合局部放疗。其余4例患儿经本院外科评估无初次手术条件，术前化疗（3～5个疗程）直至肿瘤体积不再显著缩小，术后行6个化疗疗程。病例3第3个化疗疗程时腹腔内肿瘤破裂，因而划分为IRSⅣ期。病例3和病例4合并肝功能损伤，需要多联药物保肝治疗，因而以I+依托泊苷（IE方案）替换原方案。病例6经VA方案化疗1个疗程后肿瘤体积缩小不明显，加入烷化剂（VAC方案）后疗效显著，术后化疗骨髓抑制明显，需要输注血制品支持治疗，因而改为VA方案（见表2）。

2.3 化疗效果评估及随访 6例患儿中2例直接行手术切除肿物，其余4例术前化疗均有效，肿瘤体积缩小66%～93%（见表3）。5例可供评估的患儿均出现不同程度的骨髓抑制，其中1例需要输注血制品支持治疗；2例合并肝功能损伤，2例合并心肌损伤，对症治疗后好转；5例患儿均未出现外周神经炎、肝小静脉闭塞、出血性膀胱炎或肾功能损伤，骨髓抑制期均未合并严重感染。

表1 IFS患儿的临床资料Table 1 Clinical information of patients with IFS

表2 IFS患儿的IRS分期和治疗方案Table 2 IRS clinical staging and treatment protocol of IFS patients

随访截止时间为2019年2月，中位随访时间35个月（13～77个月）。6例患儿均无病生存，评估心脏、肝脏、肾脏等重要脏器功能正常，体格及智力、运动发育与同年龄同性别儿童相当；4例患儿肿瘤发生于一侧肢体，目前除手术瘢痕外两侧肢体无明显外观或功能差异。

表3 IFS患儿的化疗效果及安全性评估Table 3 Efficacy and safety assessment of IFS patients

3 讨论

软组织肉瘤是一类起源于原始间充质细胞的恶性肿瘤，最常见的是横纹肌肉瘤，其余类型统称为非横纹肌肉瘤的软组织肉瘤（NRSTS）。IFS属于NRSTS中的一类，1962年由STOUT［6］首先报道，美国年发病率为百万分之五左右［7］，国内仅见个例报道。对于“婴儿”属性的定义目前尚不确切，大部分文献将2岁以下作为界定标准［1-2，8-11］。IFS发病男性多于女性，原发部位以四肢多见［1-2，8-9］。IFS与成人型纤维肉瘤从组织学或免疫组化的角度并无明显差异，但KIHARA等［12］对二者增殖及凋亡过程的观察发现，IFS与成人型纤维肉瘤相比，细胞增殖指数更低（0.4与15.9）、凋亡指数更高（6.6与0.5），这可能是因为前者预后显著优于后者。此外，SOULE等［13］还发现5岁以下患者面临的主要风险是局部复发，而10岁以上患者发生远处转移的机会更大。本组患儿临床特点与文献描述基本相符，病例3因肿瘤位于腹腔而表现隐匿，实际起病年龄可能更早。

病理学诊断目前仍然是IFS确诊的金标准，但鉴于组织学上的相似性以及血供丰富等特点，本病有时很难与相同年龄起病的其他肿瘤相鉴别。本组患者中亦存在院外误诊为血管瘤的病例，从肿瘤外观上区分，IFS通常为球形、质地硬、活动度差，而血管瘤斑块状居多,质地软、活动度好［14-15］。另有文献报道［1-2，16］，IFS 绝大部分存在 t（12；15）（p13；25）染色体易位，对于病理诊断困难的患者，ETV6-NTRK3融合基因阳性可能会有助于确诊。但需要说明的是，ETV6-NTRK3融合基因并不是IFS完全特异的标志，这种融合基因在先天性中胚层肾瘤、唾液腺分泌性癌和部分白血病患者中也有报道［17］。

20世纪80年代IFS的治疗以初次手术为主，基于完整切除肿瘤对患者预后的重要价值，其中半数以上为截肢手术［18-19］。尽管目前外科手术仍然是IFS治疗的重要手段，但疾病的总体治疗模式已从单一的初次手术向最大限度保留器官的多学科综合诊治（MTD）成功转化，在不降低疗效的同时尽可能地提高患儿的生存质量。本文总结了国内文献报道的10例患者［20-28］（见表4）。在经过治疗的9例患者中8例行初次手术，其中1例术后化疗，另有1例在术前及术后均接受化疗。在仅接受初次手术的7个病例中，5例无病生存，2例局部复发，其中1例死亡，另有1例伴随肢体功能轻度受限。手术联合化疗的2例患者均无病生存。上述总结提示国内对于IFS的治疗尚未采取统一的治疗方式，临床上以初次手术切除为主，辅助化疗参与程度不高；虽然大部分患者预后良好，个别患者肿物能够自发消退，但仍有部分患者生存时间和质量受到影响。本组4例患儿接受术前化疗，待肿瘤体积明显缩小后行保留肢体功能的肿瘤切除术，6例患儿接受术后化疗，最终6例患儿均无病生存且不伴肢体外形影响和功能障碍，提示辅助化疗可能是改善上述情况的重要手段。

表4 国内报道的IFS病例总结Table 4 Summary of Chinese IFS cases in literatures

欧洲儿童软组织肉瘤协作组已针对IFS制定了统一的治疗方案［29］。治疗方案中活检后初次手术的指征为肿物完整切除，切缘无残留，对机体功能和美观程度不遗留长期或显著影响；否则需要术前化疗并延期手术。根据IRS分期实行分级管理：IRSⅠ期和IRSⅡ期不推荐辅助化疗；IRSⅢ期推荐VA方案化疗，直至肿物能够完整切除，若肿物缩小不明显，不具备保守手术的条件，则加入烷化剂（VAC/VAI方案），若肿物对VA方案无反应或疾病进展，则加入蒽环类药物（ID方案）。不推荐截肢手术或外照射放疗。欧洲多国的临床试验发现：IRSⅠ期和IRSⅡ期患者几乎全部（18/19）无病生存;IRSⅢ期患者对VA方案的反应率为68.0%，少数疾病进展（5/27）或远处转移（1/27），部分接受2次手术（19/27，其中3例截肢）或放疗（1/27）；3年无事件生存率（EFS）和总体生存率（OS）分别为84.0%〔95%CI（70.5%，91.7%）〕和94.0%〔95%CI（82.5%，98.0%）〕［2］。本组6例患儿的治疗参考了欧洲儿童软组织肉瘤协作组的治疗方案，区别之处在于大部分术前化疗的患儿因肿瘤体积大而直接采用含有烷化剂的方案化疗，为避免肿瘤复发均给予术后化疗。通过对化疗效果和毒副作用的评估，笔者认为：IFS术前化疗有助于完整切除肿物，含有烷化剂的化疗方案安全有效，IRSⅠ期和IRSⅡ期患者术后是否需要化疗尚待进一步观察；肿物不能完全切除或发生远处转移影响预后，为控制病情和避免复发可能需要术后化疗甚至联合放疗。对于复发患者的治疗选择比较有限，NAGASUBRAMANIAN等［30］报道应用原肌球蛋白相关酶抑制剂LOXO-101成功治疗ETV6-NTRK3融合基因阳性的IFS患儿，提示靶向治疗可能给化疗耐药的IFS患儿带来新的选择。

综上所述，欧洲对于罕见肿瘤的治疗经验值得借鉴，国内亦可采取多中心临床试验的方式推出IFS统一规范的治疗方案，进一步提高临床医生对疾病的认识，在不影响疗效的同时尝试减小治疗负荷，最大限度地保证患儿的生存质量。

作者贡献：李硕进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理，撰写论文；赵卫红、华瑛、卢新天负责化疗方案的制定；高阳旭负责外科治疗；孙青、谢瑶、吴鹏辉参与患儿的临床管理；赵卫红负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。