妊娠期高血压疾病的血压管理

2019-08-13 10:02汪文月李昭屏

医学综述 2019年14期

汪文月，李昭屏

(1.河北港口集团有限公司港口医院心内科,河北秦皇岛 066002； 2.北京大学第三医院心内科血管医学研究所国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室，北京 100191)

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是一组与妊娠相关的高血压疾病，最早由美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)在1972年提出，并得到国际上的一致认可。流行病学研究显示，国外HDP的发病率为5.2%～10.0%[1-3]，我国的发病率为5.22%[4]。随着我国二孩政策的实施，高龄产妇的增加，HDP的发病率呈上升趋势。HDP严重威胁着母儿健康，HDP妇女围生期死亡率约是无HDP者的5倍[5]，约占妊娠妇女总死亡率的10%～25%[6-7]。HDP中子痫前期、妊娠期高血压以及子痫的发病率分别为54.9%、29.5%和8.0%[8]，患HDP的孕妇发生先兆子痫、剖宫产、新生儿窘迫、围生期死亡、早产、低出生体重儿等的风险增加1.3～7.7倍[9]；患子痫前期的妇女产后14年高血压的患病率超过50%，是无子痫前期者的3～4倍，子痫前期/子痫合并早产的妇女死于心血管疾病的风险是正常妊娠的4～8倍[10]。因此，HDP的血压管理对于预防和改善不良妊娠结局至关重要。

基于伦理问题，国内外大型降压药临床试验都不会将妊娠期或哺乳期妇女纳入研究对象，所以对于HDP患者如何选择降压药物尚缺乏可靠的循证医学证据。近年来，国内外妇产科及心血管病的专家团队通过不断研究和探索，推出一系列HDP管理指南和专家共识。现结合国内外指南及相关文献，从诊断标准、治疗策略及常用降压药物的选择等方面对HDP的血压管理进行综述。

1 HDP的危险因素

近年来，虽然学者们对HDP的病因进行了大量研究，但HDP的病因及发病机制仍未完全明确，这也给HDP的治疗带来了困难。研究发现，年龄较大、孕前体质指数≥24 kg/m2、糖化血红蛋白为6.0%～<6.5%、24 h尿白蛋白定量和血肌酐水平较高的孕妇易发生HDP[11]。农村居民、水果食用量少、多胎妊娠、妊娠期糖尿病及孕前超重是HDP的独立危险因素，有糖尿病史的孕妇患HDP的风险是无糖尿病者的6.4倍[12]。HDP患者中初产妇、妊娠早期有吸烟史及慢性高血压病史的比例较高[13]。近年来研究显示，HDP与阻塞性睡眠呼吸暂停关系十分密切，阻塞性睡眠呼吸暂停是子痫前期的危险因素(OR=2.72，95%CI1.33～5.57)[14]。考虑HDP的发病与多种危险因素有关，其机制可能是机体内环境与外环境等多因素共同作用的结果，积极预防、控制这些危险因素对减少HDP的发病、改善母儿预后有重要意义。

2 HDP的诊断标准及分类

目前国内外指南关于HDP的诊断标准是一致的，均为诊室内同一手臂至少两次测量的收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg，首次发现血压升高者应间隔4 h复测血压，如两次均收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg则诊断为高血压，并将140/90～<160/110 mmHg认定为非重度高血压，收缩压≥160 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg认定为重度高血压，此时孕妇的卒中风险增加[15-19]。

由于观察人群及研究方向的差异，各国指南对HDP的分类及侧重有所不同。我国HDP诊治指南(2015)[15]将HDP分为妊娠期高血压、子痫前期-子痫、妊娠合并慢性高血压及慢性高血压并发子痫前期4类，其中妊娠期高血压指妊娠20周后首次出现的高血压，并在产后12周内恢复正常，且不伴蛋白尿；子痫前期是指妊娠20周以后出现的高血压，伴临床蛋白尿或无蛋白尿但伴有≥1个靶器官和(或)胎儿受累；子痫是指在子痫前期的基础上发生的不能用其他原因解释的抽搐。加拿大妊娠高血压指南(2018)[16]将HDP分为慢性高血压、妊娠期高血压、高血压合并子痫前期及高血压合并子痫4类，强调对胎儿及母亲靶器官的损害情况进行反复监测评估，不再强调重度子痫前期。2018年欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会高血压指南[17]将HDP分为慢性高血压、妊娠期高血压、慢性高血压或妊娠期高血压合并蛋白尿、子痫前期4类，该指南提出蛋白尿可存在于任何阶段，并不局限于子痫前期。2018年国际妊娠期高血压研究学会更加细化了HDP，其将HDP分为两大类，6种亚型，第一类是妊娠前诊断或20周前新发现的高血压，包括慢性高血压(原发性和继发性)、白大衣高血压和隐匿性高血压；第二类是妊娠20周后发生的高血压，包括一过性妊娠高血压、妊娠高血压和子痫前期(新发或由慢性高血压发展而来)[18]。

3 HDP的治疗策略

各国指南一致建议根据血压水平及有无靶器官损害对HDP进行管理，治疗过程中需要产科医师与心内科医师共同参与。HDP治疗的主要目的是保障母儿安全和妊娠分娩的顺利进行，减少并发症发生，降低病死率。非重度HDP患者强调生活方式治疗，参考动态血压及家庭自测血压，必要时给予口服降压药物，同时动态评估母儿情况，平稳降压至达标[15,19]；对于顽固性高血压常需要两种或两种以上降压药物联合应用，同时需注意药物间的相互作用和不良反应；重度高血压或合并子痫前期/子痫时需紧急降压，应用硫酸镁防治抽搐，同时应严格休息、镇静，处理相关并发症，密切监测母儿情况，适时终止妊娠[15-20]。各指南强调，对于子痫前期高风险人群(子痫前期病史、抗磷脂综合征、慢性高血压等)孕12～16周即开始服用小剂量阿司匹林(75～100 mg/d)预防子痫前期,直至分娩前1周停药[15,18-19,21]。应加强备孕妇女高血压的评估和管理，HDP患者产后应继续监测病情，评估未来发生心血管事件的风险，并终生随访。

3.1HDP的降压启动时机各国指南对HDP的降压启动时机有不同的认识，并随着循证医学研究的发展而不断更新完善。2016年昆士兰妊娠期高血压疾病临床指南(修订版)[21]和加拿大妊娠高血压指南(2018)[16]均建议对合并高血压的孕妇多次测量血压，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg 应进行降压治疗。2018年欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会高血压指南[17]建议：合并慢性高血压和(或)亚临床靶器官损害的孕妇收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg时启动降压药物治疗，其他情况下收缩压≥150 mmHg和(或)舒张压≥95 mmHg时启动药物治疗。而2018年国际妊娠期高血压研究学会建议所有HDP患者诊室血压≥140/90 mmHg或家庭血压≥135/85 mmHg时启动降压药物治疗[18]；我国HDP诊治指南参考了国际指南并结合我国国情建议：收缩压≥160 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg给予降压药物治疗[15]。最新的中国高血压防治指南2018年修订版[19]建议，HDP患者血压≥150/100 mmHg启动药物治疗，如无蛋白尿及其他靶器官损伤，也可考虑血压≥160/110 mmHg时启动药物治疗。

3.2HDP治疗的目标血压对于HDP孕妇应根据血压水平及有无靶器官损害制订血压控制目标。我国妊娠高血压指南(2015)[15]建议：未发生器官功能损害者，血压应控制在(130～155)/(80～105) mmHg；发生器官功能损害者血压应控制在(130～139)/(80～89) mmHg，且不低于130/80 mmHg，严重高血压时应在2～6 h内使平均动脉压下降10%～25%为宜，24～48 h达目标值，应避免血压低于130/80 mmHg，以免影响胎盘血流灌注。中国高血压防治指南2018年修订版[19]推荐目标血压为(130～150)/(80～100) mmHg。一项国际多中心随机对照研究显示，在轻中度HDP患者中，血压非严格控制组(舒张压≤100 mmHg)妊娠不良事件(流产、早产、胎儿/新生儿/孕产妇死亡、子痫前期等)的发生情况与血压严格控制组(舒张压≤85 mmHg)比较差异无统计学意义，但非严格控制组重度高血压(≥160/110 mmHg)的发生率较高[22],间接提示严格控制血压可能改善孕妇的心血管远期预后。鉴于此，多国指南对HDP的目标血压做出调整和更新，2016年昆士兰临床指南(修订版)[21]建议,孕妇合并中度及重度高血压者[收缩压 141～159 mmHg和(或)舒张压在91～109 mmHg以及收缩压≥160 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg]血压分别降至<140/90 mmHg和(130～150) mmHg/(80～90) mmHg为宜。加拿大指南(2018)[16]建议患有慢性高血压或妊娠高血压的孕妇以舒张压≤85 mmHg 为目标，并考虑对子痫前期孕妇进行类似标准的治疗。2018年欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会高血压指南[17]推荐所有患者初始降压目标为<140/90 mmHg。2018年国际妊娠期高血压研究学会建议收缩压为110～140 mmHg、舒张压≤85 mmHg为宜[18]。对于重度高血压及高血压急症患者，各国指南均强调紧急降压，ACOG建议在确诊后的30～60 min内应用降压药，并尽快使血压稳定在(140～150) mmHg/(90～100) mmHg[20]。

4 妊娠期降压药物的应用

降压药物按作用机制可分为肾上腺素能受体阻滞剂(α、β受体阻滞剂)、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、利尿剂、中枢性降压药以及血管扩张剂等。对HDP的降压治疗应权衡利弊，选择安全有效的药物，并尽量缩短应用降压药物的时间，既要保护母体靶器官免受损害，还要充分顾及药物对子宫-胎盘血流的影响。由于存在一些未知因素，没有任何一种降压药物对于孕妇是绝对安全的。目前国内外指南推荐用于HDP的一线降压药物是拉贝洛尔、甲基多巴、硝苯地平及硝苯地平缓释制剂，肼苯达嗪、拉贝洛尔、尼卡地平、利尿剂及硝酸甘油等可用于重度高血压及子痫前期合并急性肺水肿、脑水肿、急性肾衰竭[15-21]。ACOG针对围生期合并严重高血压需紧急处理时提出一系列一线用药建议，即首选口服硝苯地平、静脉应用肼屈嗪及拉贝洛尔的紧急处理原则，以降低孕产妇发生卒中的风险[20]。所有指南均强调血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂禁用于孕期[15-19,21]。HDP常用药物、适应证、注意事项、不良反应及妊娠期用药建议见表1[15-21,23]。

表1 妊娠期常用降压药物

4.1β受体阻滞剂目前各国指南一致推荐的β受体阻滞剂是拉贝洛尔，其对α、β受体均有阻滞作用，能通过胎盘，但不减少子宫-胎盘的血流灌注。口服拉贝洛尔对轻中度HDP的降压效果肯定，不良反应少，安全性高[24]。拉贝洛尔在HDP中应用广泛，在我国处于一线地位。研究显示，母亲孕期服用拉贝洛尔的降压效果满意，未发现对早产儿心率、血压及脑摄氧有不良影响[25]。对于重度HDP可选择静脉应用拉贝洛尔[17-18,20-21]。研究显示，静脉应用拉贝洛尔对重度HDP的降压效果较好，可减少围生期母婴不良事件，安全性高[26-27]。加拿大妊娠高血压指南(2018)[16]认为，美托洛尔、醋丁洛尔及普萘洛尔也可以作为HDP的一线用药。其他β受体阻滞剂的安全证据较少。

4.2钙离子拮抗剂各指南推荐用于HDP的钙离子拮抗剂是硝苯地平和硝苯地平缓释制剂。硝苯地平属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其不降低子宫-胎盘灌注，不影响胎儿发育，目前无致畸报道，在HDP中应用的安全性较好。硝苯地平可使中心动脉压降低7.4 mmHg，重度高血压发生率低于口服拉贝洛尔组，且不增加围生期不良结局[28]。研究显示，口服硝苯地平与静脉应用拉贝洛尔的降压效果相同且安全，一般医疗条件下更具有优势[29]；与静脉注射拉贝洛尔相比，口服硝苯地平的孕妇日间血压的变异性较小,可使持续性高血压的风险降低58%(RR=0.42,95%CI0.18～0.96)[30]。硝苯地平也被推荐用于严重高血压和高血压急症，但不建议舌下含服，以免血压骤降影响胎盘血流灌注，尤其是与硫酸镁联合应用时[17-18,20]。尼卡地平是新型的二氢吡啶类药物，与硝苯地平作用类似，可口服或静脉应用，与其他药联合降压效果显著，亦可用于妊娠期严重高血压[15-16]。其他钙离子拮抗剂如氨氯地平、维拉帕米、地尔硫等尚无太多安全证据。

4.3中枢性降压药中枢性降压药甲基多巴不减少脐带-胎盘血流量，对母儿无明显不良反应，安全性较高，国外指南一致推荐作为治疗HDP的一线药物[16-18,21]，但其降压作用较弱，常需要与其他药物联合，目前国内尚无此药上市，应用经验较少。国外指南推荐可乐定作为治疗HDP的二线药物，但有报道其可引起胎盘血流减少、影响胎儿的生长发育[31]，需谨慎使用[16,21]。

4.4其他类降压药噻嗪类利尿剂可作为HDP的二线药物[16]，发生脑水肿、心力衰竭、肺水肿、肾衰竭少尿时可选择使用袢利尿剂呋塞米，但会导致血容量不足、羊水过少、影响电解质平衡及糖脂代谢等[15]。保钾利尿剂螺内酯因具有抗雄激素样作用，在妊娠期禁用。周围血管扩张剂肼屈嗪可用于严重高血压[16,18,20-21]。国外研究表明，HDP应用肼屈嗪、拉贝洛尔以及口服硝苯地平在有效性和安全性上差异并无统计学意义[32]。酚妥拉明是选择性α受体阻滞剂，对心率无明显影响，中国指南推荐用于妊娠期严重高血压[15]，国外也有学者推荐用于妊娠期[23]。田婷和李小丹[33]研究显示，酚妥拉明联合硝苯地平控释片可使HDP患者平稳降压，并改善不良妊娠结局。国外研究显示，发生高血压危象时，乌拉地尔较酚妥拉明的降压效果更平稳且安全性高[34]，但目前各指南并未推荐。由于孕期内口服血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂有导致胎儿发育异常、畸形甚至死胎的风险[35-36]，所有指南均强调这两类药物在孕期禁用，备孕妇女应在受孕前3个月换成其他相对安全的药物。

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