柴芍承气汤联合床边持续血液滤过对重症急性胰腺炎患者生存质量及血清IL-6 水平的影响

陈明科 朱永

海南省人民医院重症医学科（海口570311）

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是多种病因引起的胰腺局部炎症、坏死和感染，并伴全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response，SIRS）以及多脏器功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的疾病，该病死亡率高达40%［1］。SAP 的发病机制尚不完全明了，血清中的细胞因子水平已被公认为SAP的重要标志物细胞，IL-6 是SAP 严重程度的独立预测因子，其敏感性为86%，特异性为82%［2］。本研究旨在观察柴芍承气汤联合床边持续血液滤过（CRRT）对重症急性胰腺炎患者生存质量及IL-6水平的影响。

1 资料与方法

1.1 病例标准纳入标准：（1）发病后72 h 内入院；（2）根据症状、体征、尿淀粉酶、血淀粉酶及影像学检查确诊为急性胰腺炎（AP）；（2）在AP 基础上出现脏器衰竭或PACHEⅡ评分≥8 分，或Balthazar CT 积分Ⅱ级以上，或Ranson 评分＞3 分，诊断为SAP。未达到上述诊断标准者予以排除。

1.2 一般资料选取2013年8月至2018年9月我科收治的SAP 患者，均符合上述标准。将患者按随机数字表分为治疗组、对照组、CRRT 组及柴芍承气汤组，各50 例。这4 组患者的临床资料，包括年龄、性别及病因构成、Ranson 评分等之间的差异无统计学意义（P ＞0.05），见表1。

1.3 方法4 组患者均禁食水，给予抗生素、胃肠减压、抑制胃酸及胰腺分泌等常规治疗；CRRT 组在常规西医治疗基础上应用CRRT 治疗；柴芍承气汤组在常规西医治疗基础上应用柴芍承气汤治疗；治疗组另给予床边CRRT 治疗，从鼻空肠管泵入柴芍承气汤（成分：柴胡10 g、黄芩10 g、白芍10 g、厚朴10 g、枳实10 g、生大黄10 g 后下），每次100 mL，每天2 次（每付中药水煎成200 mL），连续治疗7 d。以入组28 d 为研究终点，根据痊愈出院/转普通病房或死亡判断预后情况。

表1 4 组患者临床资料比较Tab.1 Comparison of the clinical datas in the four groups ±s

表1 4 组患者临床资料比较Tab.1 Comparison of the clinical datas in the four groups ±s

组别治疗组对照组CRRT 组柴芍承气汤组P 值例数50 50 50 50年龄（岁）36.1±3.2 35.5±3.1 35.2±3.0 35.1±2.9＞0.05 Ranson 评分（分）4.3±1.2 4.4±1.3 4.5±1.4 4.2±1.1＞0.05性别（例）男35 33 34 36＞0.05女15 17 16 14病因分类（例）胆源性22 23 22 23＞0.05高脂饮食性20 20 19 19酒精性8 7 9 8治疗前NK（%）25.3±8.7 24.7±8.6 24.6±8.5 24.5±8.3＞0.05 CD4+/CD8+（%）1.41±0.31 1.39±0.30 1.38±0.29 1.37±0.28＞0.05 IL-6（ng/L）267.8±180.3 271.3±182.6 269.2±181.5 268.5±181.9＞0.05

1.4 观察指标完成常规治疗、床边CRRT 治疗及鼻空肠管泵入柴芍承气汤7 d 后评估患者治疗效果。

1.4.1 血清对4 组患者治疗后和治疗前组内和组间血清IL-6 水平进行比较。

1.4.2 生存质量参照一般状况评分标准Karnofsky（KPS），对患者的生存质量进行评估：疗程结束后，KPS 评分较治疗前评分增加≥10 分者为生存质量提高；减少≥10 分者为生存质量降低；增加或减少＜10 分者为生存质量稳定。

1.4.3 免疫功能的评定对治疗前和治疗结束后两组患者自然杀伤（natural killer，NK）细胞及T 细胞亚群指标的变化进行比较。所有患者都于空腹抽取外周静脉血，采用流式细胞仪对NK 细胞、T 细胞亚群进行检测。

1.4.4 血清IL-6 水平测定试验中采用华美公司生产的ELISA 试剂。 检测仪器为瑞士HAMILTON公司生产的FAME24/20 型全自动酶联检测系统。对患者于空腹抽取外周静脉血，对患者血清IL-6水平应用ELISA 方法进行检测：（1）拿出酶标板，于空白微孔中依照次序对应分别加入100 μL 的标准品；（2）于空白微孔中加入100 μL 的血清，标记编号；（3）将50 μL 的酶标记溶液加入每孔中；（4）盖上封板膜，轻微振荡摇匀，放于37 ℃恒温水浴箱孵育45 min；（5）洗涤；（6）显色；（7）终止：每孔加终止液50 μL，终止反应；（8）测定：用酶标仪在450 nm 波长测量各孔的光密度（OD 值），数据读取。

1.5 统计学方法应用SPSS 13.0 统计软件进行统计分析。应用秩和检验对等级资料比较。计量资料用±s 表示，应用q 检验。计数资料以百分率表示，应用四格表确切概率法进行检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存质量比较治疗后治疗组38 例患者生存质量升高，10 例稳定，2 例下降；对照组9 例患者生存质量升高，23 例稳定，18 例下降；CRRT 组35例患者生存质量升高，11 例稳定，4 例下降；柴芍承气汤组36 例患者生存质量升高，11 例稳定，3 例下降。治疗组、CRRT 组及柴芍承气汤组患者生存质量与对照组进行比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。

2.2 细胞免疫状态比较治疗组、CRRT 组及柴芍承气汤组患者NK 水平及CD4+/CD8+水平治疗后升高，而对照组降低，差异有统计学意义（P ＜0.05）；治疗组患者治疗后NK 水平及CD4+/CD8+水平高于CRRT 组及柴芍承气汤组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

2.3 血清IL-6 水平比较治疗组患者治疗后1、2、3、7 d 血清IL-6 水平低于、CRRT 组、柴芍承气汤组及对照组，且较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表3。

表2 四组患者治疗后NK、CD4+/CD8+水平比较Tab.2 Comparison of NK and CD4+/CD8+ratio after treatment in the four groups ±s,%

表2 四组患者治疗后NK、CD4+/CD8+水平比较Tab.2 Comparison of NK and CD4+/CD8+ratio after treatment in the four groups ±s,%

注：与治疗前比较，△P ＜0.05；与治疗组比较，aP ＜0.05；与对照组比较，bP ＜0.05；与CRRT 组比较，cP ＞0.05

组别治疗组对照组CRRT 组柴芍承气汤组例数50 50 50 50治疗后NK 29.5±10.3△19.6±7.3△a 25.1±8.6△ab 25.5±8.7△abc治疗后CD4+/CD8+1.72±0.32△1.25±0.25△a 1.65±0.30△ab 1.68±0.31△abc

表3 4 组患者血清IL-6 水平比较Tab.3 Comparison of the level of IL-6 in the four groups ±s

表3 4 组患者血清IL-6 水平比较Tab.3 Comparison of the level of IL-6 in the four groups ±s

注：与治疗前比较，△P ＜0.05；与治疗后1 天比较，▲P ＜O.05，；与治疗后2 天比较，▽P ＜0.05；与治疗后3 天比较，▼P ＜0.05；与治疗组比较，aP ＜0.05；与对照组比较，bP ＜0.05；与CRRT 组比较，cP ＞0.05

组别治疗组对照组CRRT 组柴芍承气汤组例数50 50 50 50 IL-6（ng/L）治疗后1 d 120.2±47.3△200.8±120.2△a 160.5±72.9△ab 156.7±71.8△abc治疗后2 d 75.8±30.8△150.6±100.5△a 113.3±68.6△ab 112.5±67.3△abc治疗后3 d 50.6±20.2△116.7±61.5△a 75.6±30.7△ab 73.8±29.6△abc治疗后7 d 30.2±10.6△▽▲▼81.7±40.8△▽▲▼a 55.5±28.96△▽▲▼ab 56.2±27.26△▽▲▼abc

2.4 预后结果治疗组、CRRT 组及柴芍承气汤组患者生存率高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表4 四组患者生存率比较Tab.4 Comparison of survival rate in the four groups

3 讨论

AP 患者的临床过程各不相同，虽然80%的患者患有轻度自限性疾病，但约20%患者发展为SAP，病死率高［3］。SAP 由于胰腺组织损伤坏死，大量腹腔液的渗漏，造成麻痹性肠梗阻，胃肠道组织水肿，胃肠运动失常及菌群不平衡，黏膜萎缩、变薄，肠道通透性提高，肠道屏障功能下降，进而造成肠道细菌转移及败血症，即肠源性感染。肠源性感染可造成全身炎症反应，最后进展为SIRS及MODS。

IL-6 作为早期反应指标在炎症级联反应中起重要作用。最近的一项研究表明，IL-6 通过反式信号通路介导急性肺损伤，导致STAT3 的磷酸化受到抑制，IL-6 的抑制可以预防严重的AP 诱导的ALI［4］。有研究显示血清IL-6 可以预测胰腺细胞损伤的严重程度［5］，是诊断胰腺炎轻重程度和预测胰腺坏死的预测指标。一些研究表明IL-6 启动子多态性-174 G/C 与IL-6 血清浓度和炎症性疾病的结果之间存在关联［6］。

SAP 患者引起其病死率高的重要原因是机体细胞免疫功能降低。CD4+和CD8+在T 淋巴细胞亚群中，拥有相互制约和相互协调的作用，其共同调节机体免疫应答，其比例平衡随时动态变化，比例失调则导致机体免疫功能紊乱，CD4+和CD8+比值是反映机体免疫状态的敏感指标［7］。NK 细胞是重要免疫细胞，其水平是反映急性胰腺炎严重程度和治疗反应的敏感指标［8］。

研究［9］表明CRRT 能降低SAP 患者TNF-ɑ、IL-6水平，从而减少炎症反应。CRRT 对消除中大分子炎症介质具备显著优点［10］，可在短时间内很好缓和机体炎症反应，使机体血流动力学的平衡。刘飞等［11］研究表明早期行CRRT 治疗SAP 能显著提高患者的生存率。有研究［12］表明，柴芍承气汤是中西医结合治疗SAP 疗效较佳的方法。胡珊珊等［13］研究表明柴芍承气汤联合常规治疗能改善SAP 患者症状及预后。

本研究中柴芍承气汤由柴胡、白芍、黄芩、枳实、厚朴、生大黄组成，方中用大黄、枳实、厚朴、芒硝涤荡气滞血瘀，白芍、柴胡解郁散结，黄芩清热邪、解热毒，全方具有通腑泻下，祛瘀导滞的功效，本研究显示柴芍承气汤联合CRRT 组患者细胞活性及CD4+/CD8+比例提高，较对照组、柴芍承气汤组及CRRT 组改善明显，提示柴芍承气汤联合CRRT 改善SAP 患者免疫功能。柴芍承气汤联合CRRT 组血清IL-6 水平随治疗时间增加逐渐递减，并且较对照组、柴芍承气汤组及CRRT 组显著降低，提示柴芍承气汤联合CRRT 能降低SAP 患者炎症反应；柴芍承气汤联合CRRT 组患者生存质量及生存率显著高于对照组、柴芍承气汤组及CRRT 组，提示柴芍承气汤联合CRRT 能改善SAP患者生存质量及生存率，其作用机制之一可能是通过改善SAP 患者免疫功能，抑制炎症反应发挥作用。

总之，多个炎症因子参与SAP 病理生理过程，CRRT 及柴芍承气汤治疗于多时期、多环节对炎症因子进行调节，提高免疫力，发挥治疗作用，改善重症急性胰腺炎患者的生存质量及预后，其作用机制之一可能是通过改善NK 细胞的活性，提高CD4+/CD8+比值，抑制血清IL-6 水平发挥作用。至于通过何种信号转导通路，以及它作用的靶细胞尚待进一步的探讨。