济泰片治疗轻度海洛因依赖者稽延性戒断症状的随机双盲对照研究

汤翠青，王育红，崔桂梅，张瑞岭*

(1.清远市第三人民医院，清远市精神卫生中心，广东 清远 511515；2.新乡医学院第二附属医院，河南 新乡 453002

海洛因依赖者急性脱毒治疗后，焦虑不安、烦躁易怒、肌肉关节疼痛和睡眠障碍等稽延性戒断症状常迁延数月或数年。这些稽延性戒断症状给海洛因依赖者带来严重的躯体不适，且自行消除缓慢，影响躯体和心理功能恢复。其中，稽延性戒断症状是影响复吸的主要生理因素，焦虑抑郁、心理渴求及易感人格特质等是导致海洛因依赖者短期和长期复吸的常见心理因素。因此，减轻稽延性戒断症状、焦虑抑郁情绪和心理渴求程度可降低海洛因依赖者的复吸率[1-3]。济泰片于1999年获国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市，用于急性戒毒及改善、缓解稽延性戒断症状。济泰片是一种中成药，包含延胡索(制)、丹参、当归、川芎、桃仁(炒)、红花等多种中药成分，具有活血行气、散寒止痛、清心安神等作用。临床前药理毒理、药效和临床研究显示，济泰片有助于缓解中、重度海洛因依赖者的急性期和稽延性戒断症状[4-6]，但对轻度海洛因依赖者的稽延性戒断症状是否有效、能否降低其复吸率尚不明确。本研究旨在探讨济泰片治疗轻度海洛因依赖者稽延性戒断症状的效果和安全性，为降低其复吸率提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

以2011年7月-2012年2月河南省新乡市第一强制隔离戒毒所收治的轻度海洛因依赖者为研究对象。入组标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-Ⅳ)物质相关障碍——阿片依赖和戒断综合征诊断标准；②年龄>18岁，性别不限；③尿液吗啡定性检测阳性；④末次用毒时间距本次入所8～36 h；⑤能理解并配合检查与治疗，签署知情同意书；⑥急性脱毒2周，进入巩固康复期，海洛因依赖稽延性戒断症状评定量表(Rating Scale for Protracted Withdrawal Symptoms of Heroin Addicts，RSPWSHA)评分≥10分。排除标准：①过度激越、依从性较差者；②严重心、肝、肾功能损害或伴有其他严重躯体疾病者；③伴青光眼者；④合并严重感染性疾病者；⑤患严重神经、精神疾病者；⑥合并苯丙胺类、氯胺酮等滥用或依赖者；⑦哺乳期、妊娠期妇女；⑧对济泰片、济泰模拟片过敏或过敏体质者；⑨入组前1个月内参加过其他药物临床研究者；⑩HIV感染者。脱落标准：①治疗期间出现严重疾病需转院治疗者；②因严重不良事件须揭盲的受试者；③治疗效果差或病情加重，不适宜继续进行研究者；④当受试者退出研究获益最大时，无论任何原因、任何时间均可退出研究。符合入组标准且不符合排除标准共100例。对两种药物进行盲法随机编码，药品分配编码由SAS程序产生，根据药物编码操作规范进行编盲，由SAS程序自动生成随机数字表，保存盲底，试验结束后揭盲。研究对象按入组顺序编号，随机进入济泰片组或对照组，各研究对象领取一个药物编号，各50例进入济泰片组和对照组。本临床试验遵循赫尔辛基宣言和中国药物临床试验质量管理规范及相关法规，经北京大学医学部伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

济泰片组给予济泰片(0.4 g/片，上海中药制药技术有限公司，0904010)治疗，口服给药；第1～12周，每日两次，每次1.2 g；第13～24周，每日两次，每次0.8 g。对照组给予济泰模拟片(0.4 g/片，上海中药制药技术有限公司，090401)治疗，其外观(大小、形状、颜色)与济泰片相同，成分为淀粉，给药方法同济泰片组。两组均治疗24周。

1.3 评定工具

采用RSPWSHA[7]评定稽延性戒断症状的严重程度。RSPWSHA共19个项目，包括躯体症状、情绪症状、渴求症状和睡眠障碍4个分量表。各项目采用0～4分5级评分：0分表示没有该项症状；1分表示有轻微症状；2分表示能明显感觉到该项症状；3分表示该项症状很严重，但尚能忍受；4分表示该项症状很严重且无法忍受。RSPWSHA评分越高，表明稽延性戒断症状越严重。以第三天RSPWSHA评分减分率评定疗效，减分率≥80%为基本痊愈；50%≤减分率<80%为有效；减分率<50%为无效。

采用海洛因渴求问卷(Heroin Craving Questionnaire，HCQ)[8]评定被试对海洛因的渴求程度。HCQ为自评问卷，共25个项目，包含用药倾向、用药渴望、效果期待和自我控制4个因子。根据症状出现频度采用1～7分7级评分：1分为不是；2分为几乎不是；3分为很少是；4分为有时是；5分为经常是；6分为几乎总是；7分为总是；多数条目为正向记分，少数条目(第12、16、19、24、25条)为反向记分。HCQ总评分越高，表示渴求程度越严重。

采用汉密尔顿抑郁量表17项版(Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17)[9]评定抑郁症状严重程度。HAMD-17包括5类因子，分别为焦虑/躯体化、体重减轻、认知障碍、阻滞和睡眠障碍。多数项目采用0～4分5级评分，少数采用0～2分3级评分法，HAMD-17总评分<7分为无抑郁症状，7分≤HAMD-17总评分<17分为轻度抑郁，17分≤HAMD-17总评分<24分为中度抑郁，HAMD-17总评分≥24分为重度抑郁。

采用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)[9]评定焦虑症状严重程度。HAMA共14个项目，包含躯体性焦虑和精神性焦虑两个因子，采用0～4分5级评分。HAMA总评分<7分没有焦虑，7分≤HAMA总评分<14分为可能有焦虑，14分≤HAMA总评分<21分为有焦虑，21分≤HAMA总评分<29分为明显焦虑，HAMA总评分≥29分为严重焦虑。

1.4 评定方法

由两名经过统一培训的精神科主治医师在相对安静的医生办公室进行量表评定。于治疗前和治疗1、2、4、8、12、16、20、24周后进行RSPWSHA评定；于治疗前和治疗4、8、12、24周后进行HCQ、HAMD-17和HAMA评定。整个测评耗时约1.5 h。评定者间一致性良好(Kappa系数=0.82～0.93)。整个治疗期间监测并记录不良反应，包括生命体征、血尿常规、肝肾功能及心电图监测。分别于治疗前后进行尿液吗啡定性检测。

1.5 统计方法

2 结 果

2.1 两组脱落率及一般资料比较

100例患者中，共脱落19例，其中13例转刑事拘留或提前出所，6例拒绝服药。两组脱落率比较差异无统计学意义(20% vs. 18%，P>0.05)。共81例完成研究，其中济泰片组40例，对照组41例。两组性别、年龄、吸毒时间、末次用量、复吸次数、滥用方式比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组RSPWSHA评分比较

以治疗时间节点(治疗前、治疗后1、2、4、8、12、16、20、24周)为组内因素，以治疗时间节点×组别(济泰片组和对照组)为组间因素的重复测量方差分析显示，治疗时间节点主效应显著[RSPWSHA总评分(F=145，df=8，P<0.05)；总评分减分率(F=160，df=8，P<0.05)]，两组RSPWSHA总评分随治疗时间延长而降低，总评分减分率随治疗时间延长而增加；但治疗时间节点×组别交互效应不显著(F=1.848，df=8，P>0.05)，两组RSPWSHA总评分及总评分减分率在各治疗时间节点上差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2、表3。

表2 两组RSPWSHA总评分比较分)

续表2：

组 别RSPWSHA评分治疗12周后治疗16周后治疗20周后治疗24周后济泰片组(n=40)7.30±8.675.80±1.365.28±1.654.20±1.22对照组(n=41)6.73±2.036.05±1.835.02±1.353.98±1.42t0.41-0.690.750.76P0.680.490.460.45

注：RSPWSHA，海洛因依赖稽延性戒断症状评定量表

注：RSPWSHA，海洛因依赖稽延性戒断症状评定量表

2.3 两组HAMA、HAMD-17评分比较

以治疗时间节点(治疗前、治疗后4、8、12、24周)为组内因素，以治疗时间节点×组别(济泰片组和对照组)为组间因素的重复测量方差分析显示，治疗时间节点主效应显著[HAMA总评分(F=115，df=4，P<0.05)；HAMD-17总评分(F=101，df=4，P<0.05)]，两组HAMA、HAMD-17总评分随治疗时间延长而降低；但治疗时间节点×组别交互效应不显著(F=1.489，df=4，P>0.05)。治疗24周后，两组HAMD-17评分差异有统计学意义(F=11.0，df=1，P<0.05)，其余各治疗时间节点，两组HAMA、HAMD-17评分差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4、表5。

表4 两组HAMA评分比较分)

注：HAMA，汉密尔顿焦虑量表

表5 两组HAMD-17评分比较分)

注：HAMD-17，汉密尔顿抑郁量表17项版

2.4 两组HCQ评分比较

以治疗时间节点(治疗前、治疗后4、8、12、24周)为组内因素，以治疗时间节点×组别(济泰片组和对照组)为组间因素的重复测量方差分析显示，治疗时间节点主效应显著[HCQ评分(F=78，df=4，P<0.05)]，两组HCQ评分随治疗时间延长而降低；但治疗时间节点×组别交互效应不显著(F=1.365，df=4，P>0.05)，除治疗8周末两组HCQ评分差异有统计学意义(F=13，df=1，P<0.05)，其余各治疗时间节点上差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表6。

表6 两组HCQ评分比较分)

注：HCQ，海洛因渴求问卷

2.5 安全性评价

济泰片组和对照组完成全程试验者均未出现明显的药物不良反应。

3 讨 论

急性脱毒2周后，共81例轻度海洛因依赖者完成24周康复治疗。本研究结果显示，两组RSPWSHA、HAMD-17、HAMA和HCQ总评分随治疗时间延长逐渐下降，组别效应、时间效应和交互效应差异均有统计学意义；临床观察发现急性脱毒30天后稽延性戒断症状逐渐下降，直到150天后仍能观察到稽延性戒断症状；即使不使用任何药物干预手段，随着时间延长，海洛因依赖者稽延性戒断症状会自然逐渐减少，故不能明确是济泰片的治疗作用还是随着时间延长，稽延性戒断症状自然减少。进一步比较两组各治疗时间节点RSPWSHA、HAMD-17、HAMA和HCQ总评分差异无统计学意义，因此，济泰片治疗轻度海洛因依赖者稽延性戒断症状是安慰剂效应还是自然减轻尚不确定。临床观察稽延性症状逐渐减弱可能与戒断后随时间推移-自然消退、药物敏感性差有关，与药物干预关系不密切[10]。

相反，李子红等[11]研究表明，济泰片治疗海洛因依赖者稽延性戒断症状与对照组相比差异有统计学意义(P<0.01)，徐国柱等[12]研究显示，济泰片控制中度海洛因依赖者戒断症状的效果明显优于安慰剂(P<0.01)；上述研究入组时受试者稽延性戒断症状均为中度，而本研究受试者入组时均为轻度[入组时RSPWSHA总评分最高为(13.50±4.97)分]。

已有研究表明，中脑边缘多巴胺系统是所有药物依赖者产生成瘾行为的共同通路，济泰片减轻稽延性戒断症状可能与其作用该通路产生独特的神经生物学机制有关[12-14]。动物实验研究[15-17]显示，济泰片等中成药可通过调节中脑边缘系统多巴胺神经元功能紊乱，减轻吗啡依赖模型大鼠的稽延性戒断症状；另有研究发现[18-20]，济泰片能保护和修复甲基苯丙胺损害的中脑边缘多巴胺神经元。临床影像学研究也发现[21]，长期吸食海洛因后，依赖者的中脑边缘多巴胺系统相关脑区(伏隔核和腹侧背盖区)产生形态学持久改变。上述基础和临床研究的发现是济泰片单药或联合治疗减轻药物依赖者急性和稽延性戒断症状的理论依据，同时也是评估济泰片是否能缓解轻度海洛因依赖者的稽延性戒断症状的原因之一。

济泰片治疗轻度海洛因依赖者稽延性戒断症状疗效不明确。本研究局限性在于：①由于地域、经济状况及海洛因来源等因素，本研究被试吸食的海洛因纯度较低(当地俗称“黄皮”)；②研究对象选择、样本量大小、群体存在异质性。下一步我们将从多地域、多角度、多层面深入研究，挖掘中药多靶点戒毒优势，使中医药为世界戒毒事业作出贡献。