早发冠心病患者血清补体C3、C4水平与LDL-C的相关性分析

林瑞挺，蔡诗云，潘志琼，陈浩然，陈 聪，张海峰

（1.茂名市人民医院心内一科，广东茂名525000；

2.中山大学孙逸仙纪念医院心内科//广东省心电生理与心律失常重点实验室，广东广州510120）

冠心病是危害人类健康的常见心血管疾病［1-2］。近年来国内外研究表明年轻人群的心血管死亡率呈增加趋势［3］，早发冠心病（premature coronary artery disease，PCAD）是指发病年龄男性≤55岁，女性≤65岁的冠心病［4］，是一种特殊的冠心病类型，多表现为无先兆的急性冠脉综合征［5-7］，其冠状动脉病变发生早，病程发展迅速，值得引起重视。低密度脂蛋白（LDL-C）已明确为冠心病的独立危险因素之一，血浆中LDL-C是运输内源性胆固醇的主要载体，正常情况下LDL-C是以非氧化［4］携带的胆固醇便积存在动脉壁上，导致粥样硬化［8-9］。同时，炎症因子影响动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的发生及发展［10-11］。C3、C4与血浆C反应蛋白或其他炎症标志物相关［12］，补体的激活的过度与不足均可能导致免疫失衡和炎性细胞的出现，从而引起组织损伤，加重临床症状［13-14］。目前有很多研究提示C3和心血管疾病之间的存在联系，在心肌梗死患者中补体成分激活［15］；补体系统在脉管系统中的激活可能与慢性炎症有关，在血小板、中性粒细胞、单核细胞以及红细胞和内皮细胞均可发生［13，16］。而且，目前研究发现，血脂代谢和补体系统之间的联系可能会增加心血管疾病的发病风险［17-18］，而早期活跃的炎症反应，可促进LDL-C氧化从而形成软斑块，有可能增加早发冠心病发生的风险。综上所述，在早发的心血管疾病患者中，补体有可能会协同LDL-C的炎症反应，从而促进LDL-C的氧化过程。但是，目前在国内外暂时未见早发冠心病亚组分类的人群中LDL-C与补体C3、C4的相关性报道，因此本课题通过研究早发冠心病人群血清血脂LDL-C及炎症因子补体C3、C4水平的相关性，并以晚发冠心病及健康体检人群作对照，以期探讨早发冠心病人群LDL-C与补体C3、C4对早发冠心病的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2018年1月至9月于茂名市人民医院心血管内科住院经冠状动脉造影明确诊断为冠心病的患者，至少有一支主要冠脉血管狭窄≥75%，无论是否血运重建者；根据冠脉造影及年龄分为早发冠心病组（PCAD group）共108例，晚发冠心病组（late-onset coronary artery disease，LCAD group）共147例，同时纳入健康体检者组（healthy group）共100例为对照组；健康人群均经冠脉造影或冠脉CTA排除冠脉病变。

所有患者需排除①风湿性心脏病、各种类型心肌病、肺心病、心脏瓣膜病等其他器质性心脏病；②合并严重感染；③严重慢性肝肾功能不全；④甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下、自身免疫性疾病、肿瘤、结缔组织病、近2个月行大手术或发生外伤、烧伤等或重大应激事件；⑤既往降脂、调脂药物应用史、非类固醇消炎镇痛药及抗氧化应用史；⑥其他潜在的炎症相关因素疾病；⑦妊娠。

1.2 资料的收集

登记所有符合入选标准研究对象的年龄、性别、吸烟史、高血压史、糖尿病史等一般资料；测量并登记体质量、身高、血压、腰围等一般体格检查指标；研究对象于冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）和/或介入治疗前，空腹12 h以上采集肘静脉血3 mL，EDTA或肝素抗凝，采血后送检。各项生化指标采用茂名市人民医院检验科全自动生化检测仪检验的结果。本研究已通过茂名市人民医院伦理委员会审核，所有患者及健康体检者对本研究知情同意。

1.3 统计分析

将收集的相关资料整理成Excel数据库，应用SPSS 19.0统计软件分析数据。分类变量资料以例数（百分比）进行描述，组间及两两比较应用卡方检验或精确概率法。定量资料先行正态性检验，符合正态性分布的定量资料以均数±标准差（x±s）进行表示，多组间定量资料数据呈正态分布，方差齐时用用方差分析，有统计学意义时用Bonferroni法两两比较；不符合正态分布的定量资料以M（P25，P75）表示，多组间定量资料数据非正态，方差不齐时应用H检验，有统计学意义时进行两两比较。在各组中以C3、C4作为自变量，LDL-C作为因变量，校正混杂因素后进行多重线性回归分析并描绘散点图。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早发冠心病组、晚发冠心病组及健康体检者组临床资料比较

分析表明，3组的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、冠心病家族史、高血压病史、糖尿病病史水平比较，差异均具有统计学意义（P均＜0.05，表1）。

表1 三组的临床资料比较Table 1 Clinical data of three groups ［n（%）or（± s）］

表1 三组的临床资料比较Table 1 Clinical data of three groups ［n（%）or（± s）］

PCAD：premature coronary artery disease；LCAD：late-onset coronary artery disease；CHD：coronary artery disease

P Male Age/years Smoking Drinking CHD family history Hypertension Diabetes PCAD group（n=108）62（57.4）51.43±8.122 46（42.6）26（24.1）34（31.5）86（79.6）28（25.9）LCAD group（n=147）105（71.4）70.69±8.913 57（38.8）46（31.3）32（21.8）126（85.7）47（32.0）Healthy group（n=100）58（58.0）44.94±4.557 19（19.0）4（4.0）2（2.0）0（0.0）0（0.0）χ2/F 7.010 385.315 14.976 27.003 30.249 207.348 38.656 0.03＜0.001 0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

进一步两两比较表明，早发冠心病组与晚发冠心病组的吸烟史、饮酒史、冠心病家族史、高血压病史、糖尿病病史水平比较无统计学意义（P均＞0.05），性别、年龄水平比较差异具有统计学意义（P均＜0.05）。早发冠心病组、晚发冠心病组与健康体检者组的年龄、吸烟史、饮酒史、冠心病家族史、高血压病史、糖尿病病史水平比较差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。早发冠心病组与健康体检者组的性别水平比较无统计学意义（P＞0.05），晚发冠心病组与健康体检者组的性别水平比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 早发冠心病组、晚发冠心病组及健康体检者组临床资料比较补体C3、C4及LDL-C水平分析

三组人群补体C3、C4及LDL-C、HDL-C、TC、TG水平比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05，表2）。进一步两两比较分析表明，早发冠心病组与晚发冠心病组补体C3、C4及LDL-C、TG水平比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），HDL-C、TC水平差异无统计学意义（P＞0.05）；早发冠心病组与健康体检者组补体C3、C4、LDL-C、HDLC、TC、TG水平比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；晚发冠心病组与健康体检者组补体C3、C4、LDL-C、HDL-C、TC、TG水平比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 三组补体C3、C4及HDL-C水平分析Table 2 Complement C3，complement C4 and LDL-C levels of three groups M（P25，P75）

2.3 三组患者补体C3、C4及LDL-C水平相关性分析

在3组患者中以分别以补体C3、C4为自变量，以LDL-C为因变量，校正性别、年龄、吸烟史、饮酒史、冠心病家族史、高血压病史、糖尿病病史后进行多重线性回归分析表明，在早发冠心病组中，补体C3、C4与LDL-C呈正相关（P＜0.05；表3，4），散点图整体趋势为正相关（图1，2）；在晚发冠心病组和健康体检者组中，补体C3、C4与LDL-C无明显相关（P＞0.05；表5～8），散点图离散，无明显相关性。

表3 早发冠心病组补体C3、C4及LDL-C水平相关性分析Table 3 Estimation and test results of regression coefficients of LDL-C and complement C3 and C4 in PCAD Group

表4 早发冠心病组补体C3、C4及LDL-C相关系数及偏相关系数Table 4 Correlation coefficient and partial correlation coefficient of LDL-C with complement C3 and C4 in PCAD Group

图1 早发冠心病组补体C3及LDL-C水平散点图Fig.1 Scatter plots of complement C3 and LDL-C levels in PCAD group

图2 早发冠心病组补体C4及LDL-C水平散点图Fig.2 Scatter plots of complement C4 and LDL-C levels in PCAD group

表5 晚发冠心病组补体C3、C4及LDL-C水平相关性分析Table 5 Estimation and test results of regression coefficients of LDL-C and complement C3 and C4 in LCAD group

表6 晚发冠心病组补体C3、C4及LDL-C相关系数及偏相关系数Table 6 Correlation coefficient and partial correlation coefficient of LDL-C with complement C3 and C4 in LCAD group

表7 健康体检者组补体C3、C4及LDL-C水平相关性分析Table 7 Estimation and test results of regression coefficients of LDL-C and complement C3 and C4 in healthy group

表8 健康体检者组补体C3、C4及LDL-C相关系数及偏相关系数Table 8 Correlation coefficient and partial correlation coefficient of LDL-C with complement C3 and C4 in healthy group

3 讨论

冠心病是严重危害人类健康的常见心血管疾病［1-2］。根据NECP-ATP Ⅲ（The National Cholesterol Education Program—Adult Treatment PaneⅢ）定义：早发冠心病（PCAD）是指发病年龄男性≤55岁，女性≤65岁的冠心病［4］，是一种特殊的冠心病类型。PCAD病理学研究表明，其动脉粥样硬化斑块富含脂质泡沫细胞，为软斑块，与老年患者存在较多钙化的硬斑块有异，软斑块进展迅速、易破裂，是冠状动脉血栓形成的主要原因，PCAD多无先兆症状，急性起病，多表现为急性冠脉综合征，特别是急性心肌梗死［5-7］。

脂质代谢的紊乱及氧化应激反应是AS的形成的主要因素［19］。血浆中LDL-C是运输内源性胆固醇的主要载体，其通过结合细胞膜上的低密度脂蛋白受体（LDL-R）被降解和转化。正常情况下LDLC是以非氧化状态存在，非氧化的LDL-C并不容易引起动脉粥样硬化，只有LDL-C被氧化成了（Ox-LDL），才会沉积在血管内壁，同时其携带的胆固醇便积存在动脉壁上，导致粥样硬化［8-9］。LDL-C为冠心病的独立危险因素之一，本研究可见LDL-C水平在早发冠心病组与晚发冠心病组中均高于健康体检者组，而早发冠心病组患者的LDL-C水平高于晚发冠心病组患者（P＜0.05，表2），提示在早发冠心病患者中，脂质代谢的紊乱更为明显。动脉粥样硬化（AS）属于慢性炎症性疾病的一种。在大样本临床研究中（n＞ 2000），C3，C4与血浆C反应蛋白或其他炎症标志物相关［10，12］，提示炎症因子与AS的发生及发展密切相关［10-11］。补体系统参与机体的特异性和非特异性免疫机制，在体内作为一个效应系统和效应放大系统［20］发挥重要作用。研究表明，补体系统与临床上许多免疫及炎症性条件有关，补体的激活的过度与不足均可能导致免疫失衡和炎性细胞的出现，从而引起组织损伤，加重临床症状［13］。在本研究中，可见补体C3、C4水平在早发冠心病组中最高，健康体检者组中最低（P＜0.05），提示在早发冠心病患者中，氧化应激反应更为活跃。

近年的研究越来越重视补体系统在临床炎症性疾病上的动态变化。C3和心血管疾病之间的联系在较多研究中已经得到证实［13，21-22］。补体系统在脉管系统中的激活可能与慢性炎症有关，在血小板、中性粒细胞、单核细胞以及红细胞和内皮细胞均可发生［13，16］。而且，有研究发现心肌梗死患者补体成分激活，并在冠状动脉血栓中检测到C3、C3a、C5a和 C1q［15］；目前研究发现，血脂代谢和补体系统之间的联系可能会增加心血管疾病的发病风险［17-18］。本研究的结果显示：在早发冠心病组中，补体C3、C4与LDL-C呈正相关（P＜0.05）；在晚发冠心病组和健康体检者组中，补体C3、C4与LDL-C无明显相关（P＞0.05）。提示在早发的心血管疾病患者中，补体有可能会协同LDL-C的炎症反应，从而促进LDL-C的氧化过程；早期活跃的炎症反应，有可能促进LDL-C氧化从而形成软斑块，增加早发冠心病发生的风险。

现在国内年轻人群的心血管疾病的发病率呈上升趋势，在目前已经明确的相关预测指标如血脂异常、吸烟史、肥胖、糖尿病等之外，炎症的活跃也越来越受重视。非单一因素的预测，多指标综合及各因素的相关性均对CHD的诊断、预测具有重要意义。由于本研究纳入的病例数比较少，故尚待更大、更全面的研究进一步证实，同时本研究为临床研究，也需要进一步研究补体及LDL-C相关性的作用机制。