马来酸桂哌齐特治疗急性脑梗死的疗效及对神经、炎症因子水平的影响

钱剑宁 程国辉 李文东

广东省广宁县人民医院脑科，广东广宁 526300

急性脑梗死（ACI）的发生受到多种因素影响，其中炎症因子和神经因子是重要的参与者。神经因子在ACI 发生发展过程中主要起保护性作用，特别是脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）；神经元特异性烯醇化酶（NSE）已被证实是一种能够评估神经损伤严重程度的可靠指标[1]。炎症反应伴随着脑组织损伤的全过程，脑组织缺血缺氧早期会伴随着发亮炎症介质的释放，过度的炎症反应又会加重组织损伤，形成恶性循环[2]。近年来，马来酸桂哌齐特作为一种新型改善脑循环的药物，在减轻脑水肿、炎症反应及改善神经功能方面取得了独特的疗效[3]。本研究对比分析马来酸桂哌齐特与传统银杏提取物注射液治疗ACI 的疗效及对血清相关因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年10 月～2018 年3 月我院收治的急性脑梗死患者78 例，纳入标准：均符合中华医学会脑血管病分会制定的《中国急性脑卒中诊治指南2014》中关于脑梗死的诊断标准[4]；均行颅脑CT 或MRI 检查；起病至入院时间≤72h；患者及家属知情同意。排除标准：心肝肺肾功能不全者；合并认知功能障碍或精神疾病者。本研究获得医院伦理委员会批准。根据随机数字表法分为观察组和对照组（各39 例），其中观察组男26例，女13 例，平均年龄（65.8±6.1）岁，发病至入院时间（58.72±10.44）h，小脑梗死10 例，脑干7例、脑叶9 例，基底节13 例；对照组男25 例，女14 例，平均年龄（66.1±5.4）岁，发病至入院时间（58.69±10.53）h，小脑梗死8 例，脑干8 例，脑叶11 例，基底节12 例，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

1.2 治疗方法

两组患者均给予常规基础治疗，包括抗血小板聚集、调脂、控制血压、血糖，营养神经，改善微循环等治疗，对照组辅以银杏叶提取物注射液（广西森普生制药有限公司，规格：5mL/支，20230501），20mL加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注，1 次/d；观察组辅以马来酸桂哌齐特注射液（沈阳奥吉娜药业有限公 司，规 格：2mL：80mg，20113342）160mg+100mL生理盐水静脉滴注，2 次/d；两组患者均连续用药21d。

1.3 观察指标

（1）分别于治疗前后空腹采集患者静脉血5mL，EDTA 管储存，3000r/min 离心后取上层血清，测定患者血清脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，采用ELISA 法测定患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）水平；试剂盒购自广州晶美生物科技有限公司，严格按照操作说明书进行；（2）记录两组患者治疗期间出现头晕头痛、恶心呕吐、感染、凝血障碍等不良反应情况。

1.4 疗效判定

根据美国国立卫生院制定的神经功能缺损评分标准进行疗效判定[5]，采用四级评定制，痊愈：治疗后NIHSS 评分较治疗前减少90%～100%；显效：治疗后NIHSS 评分较治疗前下降46%～89%；有效：治疗后NIHSS 评分较治疗前下降15%～45%；无效：治疗后NIHSS 评分较治疗前下降不足15%；临床总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学处理

表1 两组患者临床疗效比较[n（%）]

表2 两组患者治疗前后神经因子水平比较

表2 两组患者治疗前后神经因子水平比较

组别 BDNF（ng/mL） NGF（pg/mL） NSE（U/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=39） 3.22±0.56 5.37±0.68 118.63±14.92 142.05±15.88 51.33±10.57 21.76±8.72对照组（n=39） 3.27±0.48 4.20±0.57 117.93±15.04 130.05±14.26 51.41±10.28 35.80±9.13 t 0.423 8.235 0.206 3.511 0.034 6.945 P ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

表3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

组别 TNF-α（μg/L） MCP-1（pg/mL） sICAM-1（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=39） 17.25±3.72 7.64±1.25 7.28±1.24 4.11±0.42 87.37±12.44 32.64±9.57对照组（n=39） 17.27±3.77 13.73±1.47 7.26±1.22 5.68±0.63 87.35±11.99 45.52±9.46 t 0.024 19.709 0.072 12.949 0.007 5.977 P ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组临床有效率高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后神经因子水平比较

两组患者治疗前神经因子水平比较差异无统计学意义（P ＞0.05），治疗后两组BDNF、NGF 水平明显升高，NSE 水平降低，观察组治疗后BDNF、NGF 水平高于对照组，NSE 水平低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

治疗后两组患者TNF-α、MCP-1、sICAM-1 水平明显降低，观察组治疗后TNF-α、MCP-1、sICAM-1水平低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表3。

2.4 两组患者治疗期间不良反应比较

治疗期间观察组出现2 例头晕头痛，3 例恶心呕吐，不良反应发生率为12.82%；对照组出现1 例感染，3 例恶心呕吐，不良反应发生率为10.26%，比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。

3 讨论

研究表明[6]，脑组织缺氧、内皮细胞损伤及氧自由基、炎症因子攻击神经细胞等因素均与脑梗死的发展直接相关。由于介导脑梗死发展的因素众多，因此治疗上需要从多个方面入手共同参与。银杏注射液作为传统的疏通心脑血管的药物，已被证实具有改善脑循环、减轻脑组织氧化损伤及清除体内过多自由基的作用。马来酸桂哌齐特作为一种新型的神经保护剂，在营养神经、减轻脑水肿方面也显示很好的疗效。本研究结果显示，观察组临床有效率高于对照组，分析认为：马来酸桂哌齐特通过增强神经细胞内腺苷的作用，起到松弛血管平滑肌、扩张梗死灶微血管，挽救缺血半暗带的效果；另外，研究指出[7]，马来酸桂哌齐特能够抑制胸腺脱氢酶，增强内源性腺苷的生物学效应，增加细胞与细胞间的物质沟通，恢复神经功能缺损。

国内外研究显示[8-9]，ACI 的缺血再灌注损伤会引发迟发型神经细胞坏死，导致半暗带神经元凋亡。动物实验显示[10]，当出现局灶性脑缺血后，大鼠体内BDNF 和NGF 水平表达增加。神经营养因子BDNF 和NGF 再神经元再生、存活、分化和修复方面发挥重要作用，当神经元出现损伤时，上述细胞因子会大量增殖，呈现高表达状态[11]。脑组织出现缺血缺氧性损伤，会引起血脑屏障遭到破坏，神经细胞内的NSE 会被大量释放入脑脊液中，而这就反映出NSE 水平高低与脑梗死面积呈正比，是一种反映神经细胞损伤的重要标志物[12]。本研究结果显示，与对照组比较，观察组神经因子水平较高，NSE 水平较低，说明马来酸桂哌齐特能够很好的起到促进BDNF 及NGF 表达，加快受损神经恢复的作用，分析认为：马来酸桂哌齐特通过调节自由基代谢，使得SOD 含量在神经元细胞内大量聚集，同时抑制了氧自由基的聚集，起到保护神经元的作用[13]；另外，研究指出[14]，马来酸桂哌齐特能够维持体内钙离子稳定，拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性作用。

神经细胞受损过程中多伴有炎症损伤，TNF-α 是常见的单核细胞分泌的促炎因子，能够加速炎症细胞的聚集和活化，加重炎症反应；MCP-1 作为重要的炎症因子，炎症反应出现时，改物质含量大量升高，趋化和激活单核巨噬细胞向梗死灶部位聚集，加重神经细胞损伤；sICAM-1 水平升高标志着内皮细胞、白细胞受到损害和被激活，在机体内起着定位和促进炎性渗出的作用。本研究结果显示，观察组治疗后TNF-α、MCP-1、sICAM-1 水平低于对照组（P ＜0.05）；分析认为：马来酸桂哌齐特能够增加缺血区微血管数量，增加动脉血流速度，改善梗死灶灌注情况；提高线粒体ATP 酶活性，加强组织能量代谢，有效抑制炎症反应，增强组织细胞抗氧化酶活性，减少细胞凋亡[15]。安全性方面，两组患者均为出现严重不良反应，且不良反应例数比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。

综上所述，马来酸桂哌齐特治疗脑梗死疗效显著，能明显提高神经因子水平，减轻脑细胞炎症反应，值得临床推广。