99Tcm硫胶体-SPECT骨髓显像对局部晚期宫颈癌同步放化疗中血液性毒性的预测

杨琦 汪善兵 刘佳培 汪建强 雷开键 贾钰铭 徐艳

宫颈癌是女性的第四大肿瘤，每年全球宫颈癌新发病人约57万例，死亡人数31万人，是女性癌症死亡的首要原因[1-2]。同步放化疗是局部晚期宫颈癌的标准治疗方法。但是，同步放化疗会明显增加病人血液性毒性反应的发生风险，如2级及以上白细胞减少的发生率为60%~90%[3-4]。血液性毒性反应的发生，使病人可耐受的放化疗强度减低，最终导致生存率下降[5]。

成人活性骨髓约一半位于骨盆和腰骶椎，均在宫颈癌的放射治疗范围内，放射治疗也会危及小肠、直肠、膀胱、股骨头、肾等器官，因此需要在放射治疗效果和骨髓与器官保护之间进行利弊权衡。研究表明将髂骨、腰骶椎和低位骨盆（包括股骨头）作为整体进行防护，可减少宫颈癌放疗病人血液性毒性的发生[6]。但是由于无法区分骨髓有无功能，往往防护体积不当，从而潜在影响了放疗靶区的覆盖及对受危及器官的保护，因此限制了该技术在临床中的应用[7]。18F-FDG-PET显像可以很好地区分活性红骨髓和无活性黄骨髓。Khullar等[8]利用18F-FDGPET先勾划出骨胳（L4椎体至骶骨、骨盆及双侧股骨头）轮廓，并定义为总骨髓 （total bone marrow，TBM），然后将该范围内大于或等于全身平均标准摄取值的区域定义为活性骨髓 （active bone marrow，ABM），他们发现ABM体积能够很好地预测血液性毒性的发生（AUC=0.800，P=0.002）。还有研究[9]表明18F-FDG-PET定义的ABM体积是盆腔肿瘤同步放化疗过程中发生≥3级血液性毒性的有效预测因子。近年来采用18F-FDG-PET定义ABM的研究明显增多。18F-FDG-PET具有定量准确的优点，但是其对设备要求及工作人员技术要求较高，且费用高，限制了在我国大规模应用。本研究利用99Tcm硫胶体SPECT对盆腔区域的活性骨髓进行显像，探讨活性骨髓对于局部宫颈癌病人同步放化疗过程中血液性毒性发生的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性纳入2017年1月—2018年2月期间在宜宾市第二人民医院接受含顺铂方案的根治性同步放化疗的局部晚期宫颈癌病人24例（鳞状细胞癌23例，腺癌1例），年龄18~70岁，平均（47.1±7.93）岁。 其中ⅠB2期 1 例，ⅡA2期 3 例，ⅡB期14例，Ⅲ期6例（ⅢA期4例，ⅢB期2例）。纳入标准：①经组织病理学确诊为宫颈癌，根据国际妇产科学联盟 （international federation of gynecology and obstetrics,FIGO）分期为ⅠB2、ⅡA2、ⅡB、Ⅲ、ⅣA期。②东部肿瘤协作组 （eastern cooperative oncology group，ECOG）体力状况评分为0~1分。③预计生存期＞12周。④器官功能水平符合下列要求。外周血：白细胞绝对计数≥4×109/L，中性粒细胞绝对计数≥2×109/L，血红蛋白≥110 g/L，血小板≥100×109/L（如果出血导致，可以输血治疗后入组）。肝脏：胆红素≤2倍正常值上限，天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤2.5倍正常值上限，血清肌酐清除率≥正常值范围的80%。排除标准：①目前或既往接受过全身化疗或盆腔放疗者。②有任何明确可引起外周血细胞异常疾病的病人。③有活动性感染性疾病者。④有精神疾病病史者及意识障碍者。⑤依从性不佳或沟通困难者。所有病人均签署知情同意书。本研究获得宜宾市第二人民医院伦理委员会的批准，并在中国临床试验注册中心注册 （注册号：ChiCTRIOR-16010214）。

1.2 骨髓显像及活性骨髓的认定 采用美国GE Infinia Hawkeye 4型SPECT/CT进行骨髓显像。病人取仰卧位，全身采集模式，自头向足方向扫描，速度10 cm/min，矩阵 128×128，窗宽 20%，能峰 140 keV。以99Tcm硫胶体为显像剂，注射剂量为0.2 mCi/kg体质量，于肘静脉注射后30 min行全身前后位显像。TBM定义为L4椎体以下的腰椎、骶骨、尾骨、骨盆骨及股骨头近端；ABM定义为TBM区域内的核素摄取值高于或等于全身平均核素摄取值的区域。采用Focal4.64.02版[医科达（英国）医疗器械有限公司]软件进行靶区勾画，并计算TBM和ABM的体积。

1.3 血液性毒性的分级 应用常见不良反应事件评价标准（common terminology criteriafor adverse events v4.0，CTCAE v4）对治疗过程中发生的血液性毒性进行分级，血液性毒性：1级：3.0×109/L≤白细胞＜低限，1.5×109/L≤中性粒细胞＜低限，100 g/L≤血红蛋白＜低限，75×109/L≤血小板＜低限；2 级：2.0×109/L≤白细胞＜3.0×109/L，1.0×109/L≤中性粒细胞＜1.5×109/L，80 g/L≤血红蛋白＜100 g/L，50×109/L≤血小板＜75×109/L；3 级：1.0×109/L≤白细胞＜2.0×109/L，0.5×109/L≤中性粒细胞＜1.0×109/L，65 g/L≤血红蛋白＜80 g/L，10×109/L≤血小板＜50×109/L；4 级：白细胞＜1.0×109/L，中性粒细胞＜0.5×109/L，血红蛋白＜65 g/L，血小板＜10×109/L。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，计数资料用例表示。采用受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评价TBM体积和ABM体积对≥3级血液性毒性发生的预测效能。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 放射剂量及血液性毒性发生情况 纳入病人盆腔的平均外照射剂量为（45±7）Gy，每例病人均接受5次腔内照射，单次剂量6 Gy，总照射剂量30 Gy。共11例（45.83%）病人发生≥3级血液性毒性反应（9例发生≥3级的白细胞减少，2例发生3级血小板减少）。

2.2 ABM体积及分布 所纳入病人的ABM体积为（415.97±216.84）mL，多分布在腰椎、骶骨和耻骨（图1）。全身ABM主要分布于躯干骨及四肢骨近端骨髓1/3处。

图1 宫颈癌病人，63岁。

2.3 ROC曲线分析 ABM体积的AUC=0.751，截断值为 447 mL时，P=0.04，特异度为91.2%，敏感度为83.6%，能够很好地预测血液性毒性的发生。ABM平均受照射剂量、TBM体积和平均受照射剂量均无法预测血液性毒性的发生（均P＞0.05，详见表 1、图 2）。ABM 体积＜447mL 者有 10例（10/10，100%），均发生≥3级血液性毒性；ABM体积＞447 mL者共 14例，仅 1例（1/14，7.15%）发生≥3级血液性毒性。

图2 骨髓体积及受照剂量预测≥3级血液性毒性发生的ROC曲线

表1 不同指标的ROC曲线分析结果

3 讨论

同步放化疗提高了局部晚期宫颈癌的生存时间，但同时也增加了血液性毒性的发生率[3-4]。多篇meta分析研究表明，同步放化疗相对于单独放疗具有更好的疗效，即可明显减少肿瘤的局部复发以及远处转移发生率，进而提高宫颈癌各期病人的生存率[3，10-11]；然而，Green 等[3]的研究表明同步放化疗会同时增加Ⅰ、Ⅱ期病人3～4级血液性毒性反应（比值比为1.49～8.60）。Sun等[12]研究表明，血液性毒性的发生会导致化疗给予不及时或者化疗中断，从而导致疾病控制和生存获益较差。有研究[13]表明，与单纯顺铂联合盆腔放疗治疗局部晚期宫颈癌相比，吉西他滨+顺铂可以获得更好的生存期，但≥3级血液性毒性发生率较高（71.9%），也由此会导致化疗的中断。本研究中，同步放化疗≥3级血液性毒性的发生率为45.83%，导致12.5%（3/24）的病人未能完成全部化疗。因此，如果能够准确地预测病人血液性毒性的发生，提前采取有效措施减少同步放化疗引起的ABM损伤，预防和减少血液性毒性的发生，可以提高病人对该治疗方案的耐受，保证足够的治疗周期，从而提高其生存率。

近年有研究[7]表明，调强放疗技术可以减少骨髓的受照射剂量，从而减少≥3级血液性毒性的发生。骨髓的受照体积V40（40 Gy等剂量照射线包括的体积）＜37%或TBM平均照射剂量＜34.2 Gy，病人的血液性毒性明显减少[14]。但基于CT引导的调强适形放射治疗 （intensity-modulated radiation therapy,IMRT）因无法区别有活性的红骨髓和无活性的黄骨髓，因此会潜在影响PTV的覆盖或增加其他正常组织的照射剂量，限制了该技术的应用[7]。

基于有活性的红骨髓中的单核巨噬细胞、内皮细胞及网状细胞共同组成的网状内皮系统能够有效摄取99Tcm硫胶体，而无活性的黄骨髓则无法摄取99Tcm硫胶体。因此，99Tcm硫胶体-SPECT显示的ABM也能很好地反映骨髓活性。尽管SPECT/CT在定量评估准确性方面不如PET/CT，但是99Tcm硫胶体核素显像设备、放射性药物及人员技术均容易获得、易于广泛开展，在临床应用和普及上具有广阔前景。

正常成年人活性红骨髓主要分布在颅骨、脊柱骨和四肢骨近端，本研究中的ABM主要分布在腰椎、骶骨和耻骨。黄等[15]研究发现基于SPECT-IMRT定义的ABM相比传统骨髓剂量保护的调强放疗（BMS-IMRT），能进一步降低高剂量辐射的剂量体积（V30、V40和V45），但其研究的重点是剂量学特点，并没有研究与血液性毒性发生的关系。而本研究的重点是通过SPECT定义的ABM体积的大小来预测宫颈癌病人同步放化疗过程中急性血液性毒性发生。

本研究中，采用99Tcm硫胶体-SPECT进行ABM体积勾划能够很好地预测宫颈癌病人同步放化疗中≥3级急性血液性毒性的发生，且当ABM体积＜447 mL时，发生≥3级血液性毒性的特异度和敏感度分别为91.2%和83.6%（P=0.04），可用于预测病人会发生≥3级血液性毒性；而TBM体积不能预测血液性毒性的发生。究其原因，只要活性骨髓有足够的功能体积，就能避免不出现血液性毒性。本研究定义的活性骨髓能够更好地反映骨髓的功能，从而能预测急性血液性毒性的发生，而TBM中有很多无功能的体积，从而影响TBM体积对急性血液性毒性的预测。

因本研究未涉及SPECT-IMRT和传统IMRT相关脏器剂量学差异研究，且样本量较小，因此有待今后扩大样本量进行进一步研究。