骨碎补总黄酮联合鲑鱼降钙素在慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松症中的疗效

秦础强 曾展鹏 吕玉明 赵洪普

1. 广州医科大学附属第三医院脊柱外科，广东 广州 510000 2. 广州市番禺区中医院骨伤四科，广东 广州 511401

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以持续性和进行性气流受限为特征，是世界范围内死亡的主要原因之一[1]。骨质疏松症(OP)是COPD最常见的肺外并发症之一[2]。OP是一种骨量低，骨组织微结构退化，骨脆性增加的骨代谢疾病。COPD患者的OP发病率很高。之前的一项研究表明，至少60%的COPD患者还患有代谢性骨病，34%的患者骨量降低，29%的患者出现了OP[3]。慢性阻塞性肺病患者OP患病率在4%到59%之间，这取决于所使用的诊断方法、所研究的人群以及潜在呼吸道疾病的严重程度[4]。Graat-Verboom等[5]研究发现COPD患者OP患病率在3年内从47%上升到61%。OP患者活动减少，骨折发生率增加，肺活量减少，可进一步加重胸闷、气短、呼吸困难等症状。此外，OP引起的难以忍受的身体疼痛可能会促进慢性阻塞性肺病的急性加重[6]。这些患者的BMD降低的病因可能是多因素的，包括吸烟、维生素D缺乏、高碳酸血症、缺氧、营养不良、低体质量指数(BMI)、炎性细胞因子和瘦体重减少[7]。除低BMD外，COPD患者的骨质和微观结构也发生改变，导致骨折发生率高。实际上，30%～63%的COPD患者存在椎体骨折；在这部分人群中，胸椎骨折特别令人担忧，因为估计每个椎骨骨折导致患者的肺活量(FVC)下降9%[8]。因此对COPD合并OP的防治显得尤为重要。本研究的目的是探索骨碎补总黄酮联合鲑鱼降钙素在慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松症中的疗效。

1 材料和方法

1.1一般资料

选取2014 年1月至2016年6月，在我院住院或门诊长期随诊的 COPD 合并骨质疏松症患者98例，COPD 和骨质疏松症诊断符合文献诊断标准[9]。纳入标准：50岁以上的男性和女性，之前诊断为烟草诱导的COPD；根据慢性阻塞性肺病全球倡议(GOLD)定义的支气管扩张剂(FEV1/FVC<0.70)，通过肺活量测定法评估COPD。排除标准：呼吸症状严重的需要通过机械通气治疗的COPD患者；前一年因任何原因接受口服糖皮质激素的患者、绝经前妇女、表现出酒精滥用的个体(>400 g/周)、非法药物使用者和其他已知会影响骨密度和质量的药物(如抗惊厥药和抗骨质疏松症药物)，以及可能干扰评估参数的慢性疾病，如糖尿病和癌症。98位患者随机分为治疗组和对照组，所有患者都签署了书面知情同意书，该研究得到了我院伦理委员会的批准。

两组患者进行COPD和骨质疏松的基础治疗；对照组给予鲑鱼降钙素注射液(成都力思特制药股份有限公司)，每日注射 50 IU，隔日注射，3 次/周。治疗组在对照组基础上给予骨碎补总黄酮(北京岐黄制药有限公司，国药准字Z20133051) 治疗，每日3次，每次2粒。两组治疗为期均为6个月。

治疗前后均给予VAS 评分及ODI 评分来评价患者骨质疏松症症状改善情况改变，评分越高表明治疗效果越差。采用ELISA试剂盒(Boster，武汉，中国) 严格按照说明书检测两组患者血清炎症因子和骨代谢指标水平的改变：白细胞介素17(IL-17)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、转化生长因子-β1(TGF-β1)和骨碱性磷酸酶(ALP)水平。检测骨密度的改善情况，所有参与者使用双能X射线吸收仪(GE Medical Systems，Madison，WI，USA)测定患者的腰椎 L1-4和左股骨颈的BMD；精确到0.010 g/cm2。同时记录治疗期间可能出现的药物相关的皮疹、恶心、口干、便秘、头晕等不良反应并进行比较。

1.2 统计学处理

所有数据均使用SPSS 19.0统计分析软件 (IBM; Armonk, NY, USA)进行。数据使用均数±标准差表示。多重比较采用单向方差分析。采用配对样本t检验分析基线和6个月之间的差异。P<0.05为有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入98位患者，所有患者的一般临床特征如表1所示，两组患者一般临床情况比较无明显差异(P>0.05)。

表1 两组受试者的基本特征(n=98)Table 1 Basic characteristics of patients in two groups (n=98)

治疗6个月后，两组的VAS 评分和ODI评分较基线均有显著改善(P<0.05)；而治疗组的VAS 评分和ODI评分改善更为显著(P<0.05)(表2)；治疗6个月后，两组患者腰椎(L1-4)和左股骨颈骨密度较基线均有不同程度的提升(P<0.05)；而治疗组各部位的骨密度改善更为显著(P<0.05) (表3)；经过治疗，两组患者血清TGF-β1、ALP、IL- 17和TRACP水平均有不同程度改善(P<0.05)，治疗组患者上述指标改善更为显著(P<0.05) (表4)；治疗6个月期间，治疗组和对照组患者分别出现5例和4例胃肠道或皮肤等轻微的反应，未给予治疗后症状均消退。两组患者治疗期间血、尿常规及肝、肾功能无异常变化。

表2 两组患者 VAS 评分及ODI 评分Table 2 Comparison of VAS score and ODI score between the two

注：与治疗前比较：*P<0.05；与对照组比较：#P<0.05。

表3 两组患者骨密度改变比较Table 3 Comparison of bone mineral density between the two

注：与治疗前比较：*P<0.05；与对照组比较：#P<0.05。

表 4 两组患者血清骨代谢指标和炎症因子的比较Table 4 Comparison of bone metabolism and inflammatory factors between the two groups

注：与治疗前比较：*P<0.05；与对照组比较：#P<0.05。

3 讨论

老年性骨质疏松症近些年来已经成为临床常见且多发性疾病之一，往往静悄悄的出现，一旦出现骨折时才会引起患者的重视；骨质疏松骨折给患者心理和生理带来严重的伤害。COPD表现为与烟草有关的有毒颗粒和气体引起的炎症反应的持续气流受限，高度流行的COPD影响生活质量并增加住院和死亡；气流受限较高的患者发生恶化、住院和死亡的风险较高[10]。COPD的特征在于气道的持续炎症，导致肺组织的破坏和肺功能的下降。肺部暴露于香烟烟雾中的有毒颗粒和气体，生物燃料产生的烟雾或污染空气[11]导致肺部慢性炎症和小气道导致肺组织损失以及瘢痕形成。缺氧和肺气肿可导致肌肉萎缩，并通过蛋白酶水解或负荷增加降低BMD，从而导致OP。在其他合并症中，骨质疏松症在慢性阻塞性肺病患者中非常常见并且经常被忽略[12]。COPD患者的全身性炎症有助于晚期阶段体重减轻和瘦体重减轻；使用糖皮质激素、久坐的生活方式和较低浓度的维生素D都可能导致COPD患者骨质疏松症的发生率更高[10]。因此，对COPD合并骨质疏松患者进行及时有效的治疗显得非常有必要且急迫。

如今，骨质疏松症的标准治疗包括用膳食钙和维生素D治疗。双膦酸盐是一类经典的且临床上使用最为广泛的用于预防脆性骨折的药物。骨质疏松防治的指南推荐阿仑膦酸钠用于绝经后妇女及老年骨质疏松性骨折风险的一级预防和二级预防[13]。然而，阿仑膦酸钠不方便服用，并且依从性通常较差[14]，且阿仑膦酸钠必须在早餐前用大量水服用，患者必须在此后保持坐位30至60 min，并且在此期间不要进食[15]。此外，由于担心非典型股骨骨折，下颌骨坏死和胃肠道刺激等副作用，许多患者停止服用药物[16]。因此，与目前可用的治疗方式相比，需要具有替代作用模式的新疗法以预防骨质疏松骨折并具有较高的安全性。降钙素已被广泛用于治疗骨质疏松症，可以通过结合并激活降钙素受体-促细胞-引发抗吸收作用[17]。近些年的研究显示鲑鱼降钙素可以显著改善由于骨折导致的急性疼痛，主要通过提高神经系统对疼痛阈值；同时鲑鱼降钙素还可以抑制体内前列腺素的合成；同时还可以促进成骨细胞活性，降低破骨细胞活性来改善骨质疏松症患者骨代谢异常，减少由于骨溶解引起的慢性疼痛症状。但是单纯的降钙素治疗骨质疏松疗效不佳，只能稍微升高骨密度和改善骨代谢。

骨碎补总黄酮是一种现代临床中常见的强筋壮骨的药物，如今的基础和临床研究已经证实骨碎补总黄酮具有较好的促进骨折愈合和防治骨质疏松症等作用[18-19]。骨碎补总黄酮可以改善骨质疏松状态骨代谢，提高成骨细胞活性来促进成骨，同时具有抑制破骨细胞介导的骨重吸收，调节骨代谢过程中的碱性磷酸酶、骨桥蛋白的mRNA表达等作用；因此骨碎补总黄酮防治骨质疏松症逐渐为人们所重视[18-19]。我们的研究表明治疗6个月后，鲑鱼降钙素联合骨碎补总黄酮可以提高腰椎及髋部骨密度，改善骨代谢及细胞因子水平，显著降低VAS 评分及ODI 评分。同时研究表明细胞因子对骨质疏松的进展有着非常重要的作用[20]。BMD用于诊断OP并判断严重程度。本研究发现骨碎补总黄酮联合鲑鱼降钙素治疗不仅对骨代谢指标ALP和TRACP影响显著，同时对TGF-β1及IL- 17水平影响也显著；这些指标的改善对COPD和骨质疏松症有益。

总的来说，我们的研究显示骨碎补总黄酮联合鲑鱼降钙素在慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松症中疗效显著，对骨代谢和细胞因子水平影响显著，同时对患者生活质量改善明显和明显提高骨密度，是一种合适有效的治疗方案。